髓母细胞瘤基因能检查到吗？-INC国际神经外科医生集团

问：髓母细胞瘤基因能检查到吗？

答：新一代测序（NGS）研究极大地促进了我们对较常诊断为人类癌症的基因，途径和分子过程的理解。这些努力已经确定了几套核心是跨不同癌症实体的广泛经常发生突变基因。虽然某些癌症的遗传基础NGS研究的第一步，特别是对于由单一途径的失调从动很大程度上解决了恶性肿瘤时在遗传基因。

髓母细胞瘤基因能检查到吗？髓母细胞瘤（世界卫生组织IV级）是一种高度恶性的儿童脑肿瘤。几个NGS研究由国际癌症基因组协会（ICGC）进行，小儿癌症基因组计划（PCGP），和髓母细胞瘤高级基因组协会（MAGIC）。髓母细胞瘤，即WNT，SHH，GROUP3和GROUP4的分子亚组。WNT和SHH亚组髓母细胞瘤主要由导致Wingless和Sonic hedgehog信号传导途径的组成型激活的突变驱动。相比之下，GROUP3和GROUP4髓母细胞瘤亚组的遗传学和生物学仍然不太清楚。针对髓母细胞瘤的靶向治疗是稀缺但迫切需要的，需要对有助于髓母细胞瘤亚组的所有遗传病变和分子异质性进行深入研究，特别是因为它涉及表征不佳的第3组和第4组疾病。在这里，我们报告了一系列491个以前未经处理的髓母细胞瘤的基因组景观。我们对这一多层数据集的全面综合方法为每个核心亚组提供了相当多的生物学洞察力，包括鉴定新的亚组特异性驱动基因，表观遗传亚型和治疗候选靶点。该数据集为癌症基因组学界提供了丰富的资源，并将作为正在进行和未来的候选驱动功能研究的基础，重点是解决髓母细胞瘤病因学。

WNT小组髓母细胞瘤

在该研究中测序的所有36个WNT 髓母细胞瘤通过至少一个或多个驱动基因的突变得到充分解释。在86％的患者中发现了体细胞CTNNB1突变，这是WNT驱动的髓母细胞瘤的标志性特征。WNT 髓母细胞瘤患者的特征性染色体改变特征，在83％的病例中得到证实，证明在所有WNT 髓母细胞瘤患者中普遍存在CTNNB1突变和染色体6缺失。后者具有直接的临床后果，因为这两种特征中的任何一种的积极性现在常规用于临床将患者分配到该亚组，这种方法目前将错过约10-15％的具有WNT 髓母细胞瘤的真正患者。

另外的WNT亚组相关突变包括靶向临床可操作的CSNK2B（14％），EPHA7（8％）和SWI / SNF核小体重塑复合物亚基的体细胞变体（SMARCA4，ARID1A和ARID2 ; 33％）。鉴于已知SWI / SNF与PRC2多梳抑制复合物之间已存在的表观遗传拮抗作用，PRC2的抑制剂目前正在临床试验中评估SWI / SNF突变型儿科癌症（NCT02601937），并且根据我们的研究结果，可能代表治疗WNT 髓母细胞瘤的合理靶向治疗。

SHH小组髓母细胞瘤

在我们之前的工作，我们可靠地为超过95％的SHH 髓母细胞瘤患者分配了至少一个驱动基因，并揭示了超出针对规范SHH信号通路的遗传事件的一些见解。IDH1突变表示在成年患者神经胶质瘤表现出明显的高甲基化的表型标志的遗传事件（即，神经胶质瘤CpG岛甲基化表型，G-CIMP）。系统基因本体论（GO）和途径分析表明，与其他亚组相比，在SHH中靶向组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物的体细胞改变的显着过度表达。编码HAT的基因，即CREBBP，KAT6B和EP300，以及HAT复合调控成分BRPF1和KANSL1，我们的系列中都显示出复发的，主要是SHH亚组限制性突变（19％的SHH 髓母细胞瘤患者）。HAT活性的失调与组成型活性SHH信号传导协作的机制仍然定义不明确，需要进一步研究以确定该表观遗传途径是否可以在治疗上被利用。

Group3和Group4组髓母细胞瘤

重新分析从前面的研究中获得的NGS的数据（Ñ = 173）表示Group3（32％）和Group4（30％）的情况下小于三分之一可以由至少一个可能的解释遗传事件，与这些出版物中报告的个人估计一致。在这里分析的相当大，更集成的数据集中，我们自信地将潜在的遗传事件分别分配给Group3和Group4的76％和82％，使每个子组的解释案例的比例增加一倍以上。如所预期的，MYC扩增限于患者Group3 髓母细胞瘤（17％），而在具有Group3（5％）或Group4（6％）髓母细胞瘤的患者中发现MYCN扩增的频率相当。类似地，导致GFI1或GFI1B 异常诱导的结构变异是相互排斥的并且分布在两个亚组中。相互排他性分析表明，较突出的候选驾驶员事件基本上不重叠，并且确定了很少的合作事件。

复发遗传事件的途径分析揭示了Group3中Notch和TGFβ信号传导途径中涉及的基因的显着过度表达，以及Group4中的染色质修饰。异常Notch信号已经在髓母细胞瘤文献中被多次建议; 然而，据我们所知，这是第一份记录来自髓母细胞瘤患者样本中Notch途径突变的报告。一种放松管制的TGFβ在Group3的信号作用已经建议在我们以前的基因组/表观研究; 然而，仍然缺乏进一步证实这些观察结果的功能研究。

这项研究体现了儿童脑肿瘤髓母细胞瘤的高分辨率遗传，表观遗传和转录数据的无与伦比的资源。我们的数据强调了疾病亚组的异质性，复杂性以及继续努力渗透髓母细胞瘤病因学的全部分子机制的效用。我们预计这里报告的研究结果，加上这一大型基因组学资源的未来勘探和开采，无疑将推动治疗以及受这种破坏性恶性肿瘤影响的儿童和家庭的前景。

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