治疗脑瘤的费用昂贵，特别是对于儿童。接受放射疗法治疗这些肿瘤的患者中，超过一半的患者出现不可逆的认知能力下降，这种副作用对年轻患者尤其具有破坏性的后果。到目前为止，由于尚没有能够忠实记录脑肿瘤临床生命周期的实验室模型，科学家们无法测试预防该问题的潜在策略。
但是，在11月13日发表在《eLife》杂志上的一项新研究中，加州大学旧金山分校的科学家报告了首个神经胶质瘤动物模型-美国较富侵害性和较常见的脑癌形式-可用于长期研究放射疗法对荷瘤大脑的影响。使用这种小鼠模型，研究人员表明，一种能暂时抑制大脑免疫系统关键成分的药物可以预防与辐射有关的认知功能下降。
治疗费用
美国国家癌症研究所估计，今年将有近24,000例新的脑癌病例。根据神经外科教授的说法，放射疗法是这些恶性肿瘤较常见的治疗方法之一，但它付出了巨大的代价。
加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院儿科神经外科主任，这项新研究的共同作者之一说：“放射治疗对儿童和成人的认知功能都有重要影响。” “但是，年龄起主要作用，辐射对幼儿的影响要严重得多。”
较早的研究发现，放疗后的几年中，幼儿的智商可能下降8到12点。这些患者也可能表现出明显的行为改变。
研究人员说：“如果你和这些孩子说话，他们通常会和你说话。” “但是他们在解决问题，保留长期记忆和执行职能方面会遇到实质性问题。有些人还表现出行为异常-冲动，表现不佳和脾气暴躁。”
为了弄清楚为什么放射疗法会导致认知障碍，加州大学旧金山分校的神经科学家苏珊娜·罗西（Susanna Rosi）进行了合作，她是放射神经效应的专家，她先前开发了小鼠模型来研究宇宙辐射如何影响宇航员。
辐射将免疫系统从朋友变成敌人
Rosi实验室的先前工作发现，将小鼠暴露于辐射下会激活大脑的免疫系统，特别是一种称为小胶质细胞的细胞。
物理治疗和神经外科学系教授，这项新研究的共同研究者说：“当通过辐射等损伤激活大脑的免疫系统时，我们通常会看到小胶质细胞开始影响突触。”但是在小鼠中，激活免疫系统的同样侮辱也会使它变得束手无策。
Rosi说：“在受到辐射等伤害后，免疫系统的激活较初是保护性的。” “但是随着时间的流逝，活化作用持续存在，而不是解决，对神经元有害。” 在这些情况下，小胶质细胞继续在大脑中进行监视，但不再将其搜索范围限制在受损区域。相反，它们开始攻击健康的大脑结构，从而导致认知障碍。研究人员认为，针对脑肿瘤的放射疗法可能以类似的方式使免疫系统过度驱动。
一种新模式的出现
已知神经胶质瘤的存在和暴露于辐射都会激活大脑的免疫系统，因此没有人知道免疫细胞是否会对荷瘤和无肿瘤的大脑以相同的方式响应辐射。 “我们要在本文中做的是模拟当您对放射线患者进行治疗时脑部肿瘤患者实际发生的情况。为此，我们必须开发一种胶质瘤小鼠模型，以重述从疾病发作到放射治疗及以后在临床中发生的情况。” 加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心成员古普塔说。
尽管已经有了脑癌的小鼠模型，但它们具有一个固有的缺陷：为了将癌症引入大多数小鼠中，研究人员必须关闭其免疫系统。但是，鉴于免疫系统在神经胶质瘤微环境和大脑对辐射的反应中都起着重要作用，因此依赖于这些所谓的免疫受损小鼠的模型是不够的。
研究人员和Rosi设计了一种方法，可以通过选择具有相同免疫特性的神经胶质瘤细胞和小鼠品系，在不关闭其免疫系统的情况下将神经胶质瘤引入小鼠体内，从而使癌症在免疫学正常的小鼠中占据一席之地。使用该模型，他们能够使用更准确反映临床情况的系统研究治疗期间和治疗后的肿瘤生物学。
真正损害认知的是辐射而不是癌症
在进行这项研究之前，科学家们不知道肿瘤是否是导致癌症患者认知能力下降的原因，还是这种影响是否仅来自辐射。为了解决这个问题，研究人员对两组患有神经胶质瘤的小鼠进行了新颖的物体识别（NOR）测试，这是一种测试认知缺陷的方法，一组没有接受放射治疗，而另一组则接受了放射治疗。NOR测试表明，只有受辐照的小鼠才能形成新的记忆；研究人员说，肿瘤本身似乎对认知能力没有影响，她以前的研究提出了一种解释。
她解释说：“海马体-啮齿动物和人类的大脑区域参与形成新的记忆-对辐射损伤更敏感。” “我们已经使用了与其他皮质结构有关的其他测试，并且这些动物没有受损。辐射似乎特别伤害了参与学习和形成新记忆的大脑区域。”
药物预防认知损害
在确定这种治疗方法而非疾病引起认知障碍之后，研究人员找到了在放射治疗后如何防止免疫系统损害大脑部分的方法。 Rosi的实验室先前已经证明，由加利福尼亚州伯克利市的Plexxikon Inc.开发的一种名为PLX5622的化合物可在照射前施用时预防认知损害。该化合物通过抑制大脑中称为CSF-1R的受体起作用，该受体在受伤后通常会激活大脑的免疫系统。
通过使用这种化合物在辐照时消耗免疫系统并允许其随后自行繁殖，小胶质细胞不再被引发改变突触的作用。如果这样做的话，我们就可以预防神经元的损害，从而防止照射后随着时间的推移而出现的认知缺陷。”
研究人员在放射治疗之前将这种化合物施用给了荷瘤小鼠，发现它们可以在不损害认知的情况下缩小肿瘤-如果可以在人类患者中复制，这一结果具有深远的临床意义。
研究人员说：“理想情况下，我们能够在患者接受预定治疗之前向患者提供这种化合物，并首先防止形成认知缺陷形式。”他补充说，他和Rosi希望将这项工作用于临床试验。
研究人员说，另一种也靶向CSF-1R的Plexxikon化合物目前正在多项临床试验中进行测试，“一旦药物完成了另一种疾病的I期试验，如果您愿意将其重新用于另一种用途，就相对容易获得批准。有其功效的证据-这是我们希望我们的研究可以提供的。”
资金资助： 研究人员的研究得到了小儿脑肿瘤基金会授予UCSF的研究所奖的部分支持。Rosi的研究部分得到了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute Grant）R01CA213441的资助。
加州大学旧金山分校（UCSF）是一所领先的大学，致力于通过先进的生物医学研究，生命科学和卫生专业的研究生水平教育以及卓越的患者护理，在全球范围内促进健康。它包括牙科，医学，护理和药学领域一流的研究生院；一个研究生部门，其基础，生物医学，转化和人口科学领域的课程享誉全国；也是一家杰出的生物医学研究企业。它还包括 UCSF Health，其中包括三所知名医院- 旧金山 和 奥克兰的 UCSF医疗中心和UCSF贝尼奥夫儿童医院 -以及兰里·波特精神病医院和诊所，加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医师和加州大学旧金山分校的教职员工。UCSF Health与整个湾区的医院和卫生组织有从属关系。加州大学旧金山分校的教职员工还在公共扎克伯格旧金山总医院和创伤中心以及SF VA医疗中心提供所有医生护理。加州大学旧金山分校的弗雷斯诺医学教育计划是加利福尼亚大学旧金山医学院的一个主要分支。加州大学旧金山分校医学中心(UCSF)神经外科研究中心及脑肿瘤中心主任Mitchel Berger 教授现在也是INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团(WANG)成员之一。
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