替莫唑胺治疗低度胶质瘤恶性进展过程中DNA修复缺陷的演变

　　替莫唑胺（TMZ）可以提高胶质母细胞瘤患者的整体生存率，但其在弥漫性低度神经胶质瘤（LGG）临床管理中的作用仍在确定中。O（6）-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的DNA超甲基化与对TMZ治疗的反应改善有关，而DNA错配修复（MMR）途径的失活与治疗耐药性和TMZ诱导的诱变有关。

　　我们以前证明LGG的TMZ治疗在RB和AKT-mTOR途径中诱导驱动程序突变，这可能驱动恶性进展为继发性高胶质母细胞瘤。为了更好地了解TMZ诱变和恶性进展的潜在机制，我们探讨了MGMT甲基化的进化和影响MMR基因的遗传改变，该队列研究涉及34个未接受过治疗的LGG及其复发。与未治疗的原始肿瘤相比，与TMZ相关的超突变复发的MGMT甲基化水平更高，与未治疗的TMZ超突变相比，MGMT的总体甲基化水平更高。在六个以TMZ处理的超突变中，有五个在一个或多个MMR基因中发现了与TMZ相关的突变。在两种情况下，包含MGMT或MMR基因的先前存在的杂合缺失，然后是其中一个目标基因中与TMZ相关的突变。这些结果表明，在MMR缺乏的情况下，具有甲基化MGMT的肿瘤细胞在TMZ治疗期间可能经历阳性选择。与未治疗的原始肿瘤相比，与TMZ相关的超突变复发的MGMT甲基化水平更高，与未治疗的TMZ超突变相比，MGMT的总体甲基化水平更高。在六个以TMZ处理的超突变中，有五个在一个或多个MMR基因中发现了与TMZ相关的突变。在两种情况下，包含MGMT或MMR基因的先前存在的杂合缺失，然后是其中一个目标基因中与TMZ相关的突变。这些结果表明，在MMR缺乏的情况下，具有甲基化MGMT的肿瘤细胞在TMZ治疗期间可能经历阳性选择。与未治疗的原始肿瘤相比，与TMZ相关的超突变复发的MGMT甲基化水平更高，与未治疗的TMZ超突变相比，MGMT的总体甲基化水平更高。在六个以TMZ处理的超突变中，有五个在一个或多个MMR基因中发现了与TMZ相关的突变。在两种情况下，包含MGMT或MMR基因的先前存在的杂合缺失，然后是其中一个目标基因中与TMZ相关的突变。这些结果表明，在MMR缺乏的情况下，具有甲基化MGMT的肿瘤细胞在TMZ治疗期间可能经历阳性选择。在六个以TMZ处理的超突变中，有五个在一个或多个MMR基因中发现了与TMZ相关的突变。在两种情况下，包含MGMT或MMR基因的先前存在的杂合缺失，然后是其中一个目标基因中与TMZ相关的突变。这些结果表明，在MMR缺乏的情况下，具有甲基化MGMT的肿瘤细胞在TMZ治疗期间可能经历阳性选择。在六个以TMZ处理的超突变中，有五个在一个或多个MMR基因中发现了与TMZ相关的突变。在两种情况下，包含MGMT或MMR基因的先前存在的杂合缺失，然后是其中一个目标基因中与TMZ相关的突变。这些结果表明，在MMR缺乏的情况下，具有甲基化MGMT的肿瘤细胞在TMZ治疗期间可能经历阳性选择。

　　参考文献:Doi:10.1007 / s00401-015-1403-6