NF-κB途径在神经胶质瘤中的治疗作用

　　1作用机理

　　NF-κB在胶质瘤中表现为非激活型，而刺激时则为激活型，近年来对这两种形式的抑制成为研究热点。其中，常用的抑制NF-κB表达的方法有：通过改变神经胶质瘤细胞氧化应激环境来抑制NF-κB的起始激活；调节相关炎症介质和NF-κB表达活性的抗炎药物和天然化合物；阻断泛素-蛋白酶体依赖降解方式，IκB蛋白抑制剂阻止NF-κB调节下游相关核转录过程的异常激活；通过胶质瘤干细胞阻断NF-κB的初始激活。

　　2抑制剂类型。

　　本文主要介绍了几种具有开发前景的NF-κB抑制剂，包括：

　　①抗氧化剂：Khan等在研究中提到倍半萜内酯类药物阿兰内酯(alantolactone)可以通过细胞内活性氧(ROS)和谷胱甘肽的作用，通过抑制线粒体的氧化作用，抑制NF-κB在胶质瘤中的活化，从而导致细胞凋亡。后来又有研究人员发现普通的抗氧化物N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine)NAC)能降低神经胶质瘤NF-κB对氧化应激的敏感度，阻断细胞周期，从而抑制神经胶质瘤细胞增殖。以上结果提示细胞内氧化应激环境的改变可以抑制NF-κB的启动。

　　②非甾体类抗炎药(NSAID)：在各级脑胶质瘤中发现环氧合酶-2(COX-2)蛋白的高表达，NSAID对NSAID的影响，NF-κB和COX-2存在正反馈调节；Sareddy等确认，celecoxib通过降低COX-2抑制TNF-α在胶质瘤细胞内诱导NF-κB的初始启动过程，此外，IKKs和IκB蛋白的激活和降解也与塞来昔布有剂量依赖性。

　　③天然化合物：例如槲黄素、姜黄素、现已证实，熊果酸等抑制神经胶质瘤细胞NF-κB通路的表达，其浓度与传统抗炎药相当，近年来，研究证实了天然多酚白藜芦醇可以通过NF-κB途径降低MGMT的表达，提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的药敏能力。

　　④蛋白酶体抑制剂(PS341)：目前唯一获准进入临床的蛋白酶体抑制剂(PS341)，是通过直接抑制IκBα的降解，从而阻止NF-κB介导的基因转录。酶体抑制剂种类繁多，褪黑素(melatonin)能调控NF-κB转录因子，如p53和TRAIL抗凋亡因子等信号通路的表达，并通过增强NF-κB和TRAIL介导的人胶质瘤细胞凋亡传导通路敏感性，这种作用与PS341相似，因此目前是一种新型蛋白酶抑制剂，用于治疗神经胶质瘤。

　　⑤IKKs抑制剂：最近，研究人员发现了一种在胶质瘤和结肠癌中发现的肿瘤抑制因子蛋白磷酸酶PHLPP2，它通过阻止Bcl10-MALT1泛素连接酶复合体的形成来阻断IKKγ的泛素化和IKKβ的磷酸化，截断生长因子诱导的IKKβ活化途径，达到明显抑制肿瘤生长的作用。

　　另外，一些研究报告发现：柳氮磺吡啶(sulfasalazine)能很好地治疗溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等疾病，而且它也是一种IKKs抑制剂，而且它还能调节许多肿瘤，包括胶质瘤。以TNF-α、LPS、EGFR等为介导的NF-κB活化途径中，柳氮磺吡啶主要抑制IKKα和IKKβ分别与IκB蛋白结合，并阻碍其磷酸化过程。此外，Su等还发现柳氮磺吡啶和多功能支架蛋白P62的联合作用可以抑制NF-κB的活性，从而引起胶质瘤细胞自噬。

　　⑥反义寡聚核苷酸：NF-κB特异的反义寡聚核苷酸(antisenseoligonucleotides)可以与靶基因或mRNA中互补的基因片段以碱基配对的形式结合，阻止特定基因的表达。目前的研究表明：与姜黄素联用反义寡聚核苷酸对佛波酯的抑制(phorbol-12-myristate-13-acetate)PMA诱导RelA/NF-κB通路在胶质瘤T98G中的表达及活化，并通过降低u-PA表达水平来降低胶质瘤细胞的迁移和侵袭能力。

　　⑦细胞穿膜肽：NF-κB的细胞穿膜肽抑制剂SN50具有疏水膜穿透定位域和NF-κBp50核定位序列，能够进入细胞与NF-κB复合物竞争，有效地抑制了LPS和TNF所诱导的NF-κB核迁移过程。Zhang等在实验中进一步证实SN50可以诱导胶质瘤干细胞(GSC)的分化，从而大大降低其对药物治疗的敏感性。虽然基因晶片分析发现SN50参与GSC的GSC有不同表达的基因存在，但是无法确定这些基因在GSC特异分化过程中起着哪些关键作用，有待进一步的研究证实。