高级胶质瘤靶向治疗进展

　　高级胶质瘤内科治疗研究进展。靶向治疗进展。分子生物学的不断发展揭示了胶质瘤生物学发展过程中许多潜在的分子治疗目标。近年来，许多针对高级胶质瘤靶向治疗的研究正在多方位展开，这对好转高级胶质瘤患者的生存具有深远的意义。

　　贝伐珠单抗靶向治疗

　　高水平胶质瘤复发率和预后不良与促进血管生长的肿瘤微环境密切相关。肿瘤细胞及周围组织中的血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowhfactor、veGF)一直处于高表达状态，VEGF可以通过生成肿瘤血管来加速细胞增殖，从而促进肿瘤细胞的生长，为抗血管生成药物在高水平胶质瘤中的临床应用奠定了生物学理论基础。贝伐珠单抗是一种人性化的抗VEGF单克隆抗体，可以特异性与循环中的VEGF拮抗，减少肿瘤血管的生成，达到控制肿瘤细胞增殖的目的。一些学者探索了贝伐珠单抗在一开始GBM患者中的疗效。RTOG-0825和AVAGLio的临床研究证实，在新诊断的GBM患者中，TMZ化疗联合贝伐珠单抗只能延长3个月左右，并没有好转一开始GBM患者的总生存。

　　贝伐珠单抗在高级高级别胶质瘤患者中仍缺乏高级别前瞻性研究数据，目前不建议将贝伐珠单抗添加到初诊高级别胶质瘤的标准治疗方案中。但与初诊GBM不同，已有研究表明，贝伐珠单抗联合化疗(伊立替康、洛莫司汀、TMZ、卡铂)可以好转部分复发高级别胶质瘤患者的生存。2009年，贝伐珠单抗被美国食品药品监督管理局批准用于复发GBM治疗，是一项基于评估贝伐珠单抗单抗和与伊立替康联合治疗复发GBM患者疗效的多中心二期临床研究。研究结果表明，贝伐珠单抗药组和贝伐珠单抗联合伊立替康组6个月无进展生存率分别为42.6%和50.3%，客观缓解率分别为28.2%和37.8%，中位总生存时间分别为9.2个月和8.7个月。

　　为了进一步探索贝伐珠单抗等化疗药物在复发高级胶质瘤中的疗效，一些学者将贝伐珠单抗药物与贝伐珠单抗联合洛莫司汀或卡铂的临床疗效进行了比较。Taal等多中心二期BELOB研究将TMZ治疗后一次复发的GBM患者分为洛莫司汀单药组、贝伐珠单抗单药组和贝伐珠单抗联合洛莫司汀组，9个月总生存率为43%，贝伐珠单抗组为38%，两药联合组为59%(洛莫司汀90mg组)，87%(洛莫司汀110mg组)。但随后的一项大型随机对比试验——EORTC-26101研究表明，与单药洛莫司汀相比，洛莫司汀联合贝伐珠单抗可以提高客观缓解率(41.5%vs.13.9%)和无进展生存期(4.2vs.1.5个月)，但两者的总生存期没有明显差异(9.1vs.8.6个月)。

　　上述研究表明，贝伐珠单抗可以减少肿瘤引起的脑组织水肿，缓解症状，好转高级胶质瘤复发患者的无进展生存期，但对好转总生存期的影响似乎有限。虽然现有研究表明，贝伐珠单抗在治疗复发性高级胶质瘤方面略有合适，但目前哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素功能靶蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C、肝细胞生长因子受体等靶点的其他抗血管生成药物未能得到类似的结果。

　　抗EGFR药物

　　EGFR基因扩增是GBM发展中的激活机制，在大多数GBM中表现较高，约40%的EGFR基因扩增GBM存在EGFR基因特异性突变(EGFRVIIII重排)。早期研究表明，携带EGFR基因特异性突变(EGFRVIIII重排)和PTEN基因突变的胶质瘤可能对EGFR药物有很好的反应。

　　为了打破血脑屏障对靶向药物的限制，尽可能提高颅内肿瘤的药物浓度，一些学者探索了EGFR单克隆抗体藕联物ABT-414在胶质瘤中的疗效。虽然ABT-414在GBM的初步研究取得了令人鼓舞的成果，但随后的INTELANCE-1研究(NCT0257324)中期分析显示，在EGFR阳性GBM患者中，接受ABT-414+标准治疗(放疗+TMZ)的患者与安慰剂+标准治疗相比并没有获得生存效益。虽然抗EGFR药物有明确的靶点，但没有证据证明抗EGFR药物能否有利于高级胶质瘤患者的生存。还需要结合分子标志物进行大量的体外和体内实验和临床试验，找出可能的靶向药物和受益者。