新胶质瘤免疫治疗药物(抗原肽疫苗)

　　新胶质瘤免疫治疗药物(抗原肽疫苗)

　　抗原肽疫苗是一种主动免疫疗法，它根据肿瘤细胞特有的抗原序列，生成8~25个氨基酸的多肽，以激活机体免疫应答，杀伤肿瘤细胞。抗原性递送细胞1(APC-1)通过MHC与细胞表面主要相容性复合物(MHC)提出抗原肽，从而激活细胞免疫反应，但对体液免疫影响较小。抗原多肽疫苗比其它免疫疗法更具优势，能对预知抗原产生免疫反应，副作用是由肿瘤抗原与正常组织细胞表面抗原交叉反应引起的，但反应程度不高。

　　1、EGF受体变异体的III抗原肽疫苗

　　EGFRvIII型表皮生长因子受体变体是表皮生长因子受体(EGFR)受体保持持续激活状态的一种突变形式，在胶质母细胞瘤患者中，25%~30%存在这种突变。对于新诊断的EGFR基因阳性胶质母细胞瘤患者，ACTⅢ期试验联合应用Rindopepimut(CDX-110/PEP-α)和替莫唑胺(TMZ)，治疗其中65例患者中位总生存期(mOS)达28个月，3年存活率为26%。为Rindopepimut二期临床试验的进展奠定了基础。

　　2010年和2011年，已分别在美国杜克大学医学中心和安德森癌症中心报告了两个小型II期单臂ACTIVATE试验和ACTⅡ试验，结果显示，Rindopepimut在EGFR基因胶质母细胞瘤患者有很好的治疗效果，而且安全，但是ACTⅡ期临床试验结果表明，相对于单用替莫唑胺，使用Rindopepimut和替莫唑胺并不能增加新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存率。实验没能达到临床研究终点，这可能是因为胶质母细胞瘤有广泛的异质性。Rindopepimut与EGFRvⅢ阴性的神经胶质母细胞瘤没有作用。

　　BEV(BEV)作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，在一定程度上可以提高EGFRvⅢ靶点疫苗的抗肿瘤效果，对70例复发性胶质母细胞瘤患者进行贝伐单抗、Rindopepimut或单纯贝伐单抗治疗后，随机对照对照，进行Ⅱ期临床试验，试验结果表明，联合治疗组与单用贝伐单抗组的患者客观缓解率分别为23%和20%，由此推测贝伐单抗和Rindopepimut联用具有增强Rindopepimut抗肿瘤效果的潜力，它对病人无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的影响还有待后续研究进一步证实。

　　2、IDH1基因突变疫苗

　　IDH1基因突变疫苗主要用于IDH突变型神经胶质瘤，能诱导CD8+T细胞浸润，使干扰素-γ(IFN-γ)和IDH突变抗体表达升高，从而降低转化生长因子β2(TGF-β2)和IL-10等免疫抑制因子的表达。现在已经在转基因小鼠上观察到了IDH1R132H疫苗的良好效果，但是它的临床研究仍处于Ⅰ期试验阶段：在神经胶质瘤患者中与咪喹-16试验(NCT02454634)联合使用，对IDH1R132H疫苗的安全性和免疫原性进行研究，疫苗的药效和安全性初步得到确认；RESIST试验(NCT02193347)用于胶质瘤患者的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和ISA-51，疫苗治疗的安全性也得到证实。以上两个试验仍在进行中，部分结果已经在2018年美国神经肿瘤学会(SNO)年会上宣读。

　　3、热激蛋白疫苗

　　热激蛋白(HSP)在体内起分子伴侣作用，与新生蛋白结合，能广泛激活机体内固有免疫系统，提高机体免疫力，调节机体免疫反应。在这些肿瘤中，热休克蛋白96(HSP96)是最相关的，它与EGFRvIII.粘着斑激酶(FAK).丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT).端粒酶逆转录酶(TERT).P53.细胞周期蛋白依赖激酶4(CDK4).丝裂原激活蛋白激酶(MAPK).磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)等分子和信号传导途径有关。

　　Crane及其他应用HSP96疫苗治疗12例胶质母细胞瘤术后复发者，均无严重不良反应。在肿瘤微环境中可观察到CD4.CD8.CD56.IFN-γ等细胞因子表达；与无免疫应答者比较，具有免疫反应的病人的反应时间可以维持47周。通过Bloch等进行的Ⅱ期单臂研究，41例复发胶质母细胞瘤患者使用HSP96疫苗，中位总生存期增加到42.6周，且无严重不良反应。