IDH1突变介导脑肿瘤形成机制

　　IDH1突变介导脑肿瘤形成机制。目前，大多数人认为IDH1突变诱导胶质瘤发生发展的可能机制包括DNA高甲基化、组蛋白高甲基化、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α、HIF-1α)水平变化和氧化应激机制。IDH1突变引起的2-HG异常增加表明，2-HG是肿瘤细胞的代谢产物，可能在恶性脑肿瘤的发生中发挥重要作用。

脑肿瘤形成机制

　　目前，大多数研究认为，2-HG是含有Jumonji结构的组蛋白去甲基化酶家族成员的合适控制剂。2-HG和α-KG结构类似，可以竞争性地控制很多α-KG依赖酶，包括DNA去甲基化酶TET2蛋白家族和组蛋白去甲基化酶。因此，IDH1突变导致DNA和组蛋白高甲基化，后者诱导基因表达，较终导致胶质瘤的形成。缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor、HIF)是细胞应对缺氧反应的一系列重要基因的转录因子，诱导的下游效应包括血管生成、葡萄糖代谢和细胞增殖。

　　脯氨酰羟化酶(prolyhydroxylase，PHD)可以调节HIF-1α的稳定性。PHD是α-KG依赖性酶之一，2-HG可以控制其活性。在正常氧分压条件下，HIF-1α亚基上的脯氨酸残基被PHD羟基化，进而发生泛素化和蛋白酶降解。但在缺氧条件下，不会发生依赖氧的羟基化，导致HIF-1α的积累，然后HIF-1α进入细胞核，从而诱导HIF-1α下游的目标基因表达。因此，突变IDH1控制了PHD的活性，好转了HIF-1α的表达，导致VEGF、GLUT1、PGK1等HIF-1α靶基因的表达增加，可能促进肿瘤细胞的生长、入侵、血管的生成和转移。

　　然而，KoivunenP等人的研究表明，在IDH1突变的星形细胞瘤中，2-HG的积累增强了脯氨酸羟化酶EGLN的活性，导致HIF-1α的表达能力下降。此外，在IDH1突变的神经胶质瘤中，NADPH水平下降。据报道，NADPH维持细胞氧化还原反应的平衡，调节活性氧(reactiveoxygenspecies和ROS)的水平。NADPH将谷胱甘肽二硫化物转化为谷胱甘肽(glutathione、GSH)，GSH是ROS抗氧化应激的主要抗氧化剂。因此，IDH1突变神经胶质瘤中NADPH的降低导致GSH水平下降，ROS增加，ROS诱导DNA损伤，可能促进恶性肿瘤的发生。

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