弥漫性胶质瘤是良性还是恶性？-INC国际神经外科医生集团

　　弥漫性胶质瘤是良性还是恶性?弥漫性神经胶质瘤是一组不同的恶性脑肿瘤，具有不同的侵袭性病程和不同的存活率。尽管这些不同肿瘤的主要治疗方法仍然基于手术和传统治疗手段如放疗和化疗的组合，但在过去几十年中已经取得了重要的进展，导致存活时间的有意义的改善。

　　此外，分子特征分析的最新进展已经允许识别具有更好预后和更可能对特定抗肿瘤治疗有反应的患者。这对于II级和III级1p/19q共缺失的神经胶质瘤尤其如此，神经胶质瘤是一种肿瘤子集，在长期随访后的数据成熟已被证明对疗效的准确评估极其重要。

　　成人型弥漫性胶质瘤和儿童型弥漫性胶质瘤：

　　新版分类首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型弥漫性胶质瘤两大类。需要注意的是，这一诊断分类并非完全依据肿瘤发病年龄，而是依据主要分子变异及此类肿瘤在不同年龄段分布等临床特征。成人型弥漫性胶质瘤是成人胶质瘤的主要类型，但可发生于儿童；而儿童型弥漫性胶质瘤主要发生在儿童，亦可发生于成人，尤其是青年。异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变是成人型弥漫性胶质瘤重要的诊断标志物。

　　IDH突变的弥漫性胶质瘤，如伴有1号染色体短臂/19号染色体长臂(1p/19q)联合缺失，可诊断为“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型”；如无1p/19q联合缺失，但有ATRX突变的弥漫性胶质瘤，可诊断为“星形细胞瘤，IDH突变型”，CDKN2A/B纯合性缺失是此类型肿瘤分级标志物。IDH野生且组蛋白H3野生的弥漫性胶质瘤，如出现坏死或微血管增生，或具有EGFR扩增、7号染色体扩增/10号染色体缺失(+7/-10)、TERT启动子区突变三个分子变异之一，可诊断为“胶质母细胞瘤，IDH野生型”。

　　儿童型弥漫性低级别胶质瘤以MYB/MYBL1变异和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路变异为主要分子特征。其中，MYB/MYBL1基因拷贝数变异和基因融合是诊断“弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异型”和“血管中心型胶质瘤”的重要分子标志物；MAPK信号通路相关的基因变异，包括BRAF、FGFR1等，是“青少年多形性低级别神经上皮肿瘤”和“弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型”的重要诊断标准。

　　儿童型弥漫性高级别胶质瘤则以组蛋白H3变异为主要分子特征，包括发生在中线位置、H3 K27me3核表达缺失的“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型”和发生于半球、H3G34R/V突变的“弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型”。对于缺乏IDH突变和H3变异，常发生于婴幼儿、儿童和青年人，具备高级别组织学特征的弥漫性胶质瘤，根据其分子变异和甲基化特征可诊断为“弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生和IDH野生型”或“婴儿型大脑半球胶质瘤”。

　　脑干弥漫中线胶质瘤手术难、预后差怎么办？近全切除手术+质子治疗后重燃希望

　　48岁的吴女士，生活平静幸福，有着爱自己的老公，帅气的儿子也考上理想的大学。儿子入学后，吴女士准备和丈夫出去旅游，然而这一切，都随着一纸检查报告戛然而止：脑干胶质瘤。在此之前，孩子的学习是吴女士的头等大事。而如今，抗击脑瘤成为这个家庭的一个主要任务。为了治病，吴女士一家多次前往国内知名神经外科医院求诊，先后两次均建议“回家观察”。多次问诊也没有得到让人有信心的手术治疗方案，无一医师对安全切除手术有足够的信心和保证。

吴女士术前MRI

　　2019年初，脑核磁检查发现脑干胶质瘤，有轻微左眼跳，头部嗡嗡响的症状。症状发生频率低，脑鸣症状持续时间为1-2秒。3个月后加强核磁做完，于国内知名神外医生处就诊，最终诊断：延髓、脑桥异常信号:考虑为胶质瘤可能。随即被告知“先回家观察，定期复查核磁”。

　　无奈之下，听取病友的意见，随后前往某中医院做中医调理。这些调理在标准治疗的面前或许只能算作偏方，“为什么用偏方？不就是没路可走，拼命找活路吗！”为了鼓励母亲，儿子和吴女士每天通过微信聊天，每周从学校回到家里，陪她散步、吃饭、聊天，这一切都让吴女士感觉很知足。

　　2020年初，时隔一年，症状加重，出现左侧部分面部麻症状，一段时间后麻感加重，累及整个左侧面部区域以及颈部、咽部、舌头等。最严重的时候由麻感转木感。吴女士难受的整夜整夜无法入睡，痛苦万分。一个月后，再次前往国内知名神外医生处就诊，回复依旧是“不建议动手术，回家观察”。随后只能再次到中医院进行中医调理，调理期间病情继续加重，又出现视野缺损、视物模糊、不敢快速转动头部、头晕等症状。

　　2021年8月，吴女士出现视物双影，睡眠不佳，脑鸣加重，眼前发黑，右眼中央有红点，视物模糊，头晕、恶心、呕吐。这一次就诊，医生表示，无法再保守治疗，必须手术了，但是手术只能切除小部分肿瘤，且面临术后瘫痪、意识障碍、呼吸抑制等巨大风险。术后还需辅助放化疗。

　　手术，吴女士可能承担更大风险与病痛，不手术，吴女士又如何度过这倒计时的生命？这是摆在所有家属面前的一道选择题，也是一道令人难以作答的必答题……最终，一家人决定手术，且必须找世界顶尖的医生手术。

　　在这场艰难抗癌战争中，医生如何利用现代治疗手段如手术、放疗、化疗达到好的疗效呢，手术刀如"冷兵器"，化疗便是"生化武器"，放疗如"现代反恐技术"，他们的强强联合在胶质瘤上可以发挥怎样的功效呢？巴特朗菲教授又是如何打出响亮的手术第一枪？

　　INC德国巴特朗菲教授：“对我来说，这不是一个非常困难的手术”

　　吴女士经推荐和考虑，决定选择脑干专家德国巴特朗菲（Helmut Bertalanffy）教授。究其原因，是他们研读了巴教授的个人经历及其医学研究著作，了解到脑干肿瘤手术是其很多医学研究的重心，很多脑干的手术入路和方案均由巴教授独立或和其导师联合发明，并且其脑干手术在国际上享有非常高的学术地位。

　　INC德国巴特朗菲教授远程咨询结果：我仔细研究了这个病例。事实上，如果患者早些咨询我，我也会在1年或2年前建议进行手术，因为通过手术，肿瘤的大小可以显著减小，肿瘤的分子模式也可以明确。出于同样的原因，在今天，依旧有明确的手术指征。

　　巴教授远程咨询回复

　　1.您觉得这个手术难度如何呢？患者是疤痕体会影响手术吗？

　　由于经验不同，外科医生对同一个手术的难度的判断可能会有很大差异。对我来说，这不是一个非常困难的手术，因为在过去的25年里，我做过很多类似的手术。然而对于其他外科医生来说，这可能是非常困难的，甚至可能无法进行手术。这是一个非常主观的判断。局部疤痕形成等对我来说不会造成限制，所以不必担心。

　　2.术后目前有的症状如脸麻，眼睛看不清，头晕等会缓解抑或是消失吗？

　　我希望手术后这些症状会逐渐改善，但不是马上。临床症状将在手术后接下来的3-4个月内逐渐好转。

　　3.术后会出现额外的手术症状吗？

　　不，如果患者决定来汉诺威，我会用不会出现永久性额外症状的方法进行手术治疗。然而，手术后不久，可能会出现短暂（3-4周）的轻度的感觉缺陷、平衡失调和吞咽问题。

　　4.术后复发情况如何呢？多少年复发呢？（估计值)

　　当我们对肿瘤有精确的组织病理学和遗传学结果时，我们可以更好地了解和预估复发的几率；然后我们可以告诉患者更多关于这方面的信息。

　　5.手术中会出现意外的风险吗？风险几率和风险控制把握率怎么样呢？（估计值）

　　我手上的手术风险很低（局部肿胀，影响后组颅神经概率约为5-6%），我对此类肿瘤有着丰富的经验。此外，有一个很好的特征是肿瘤的大部分不在脑干内，而是在小脑和桥臂，这对手术有很大帮助。关于患者询问“这些风险的控制方法”？这是我长期从事脑干手术的经历；这就是为什么会有来自这么多国家，这么多患有类似肿瘤的患者来看我并接受我的手术的原因。

　　6.除了脑干，MRI上的其他异常表现如何？是否需要额外治疗？

　　是的，脑干有部分侵犯，所以我们不能切除100%的肿瘤（但至少75%！或者可能更多）。是否需要额外治疗和治疗的类型将取决于肿瘤的分子病理，并且可以在手术后非常精确地确定。我认为某种化疗和放疗将会是可能的选择。如果患者决定由我来做手术，我将准备在汉诺威接待她。

　　德国手术+国内放化疗后病情好转，重见希望

　　一直以来，由于解剖位置深在、毗邻重要脑功能区、周围密集诸多重要的神经血管等，脑干位置的肿瘤切除都是世界神经外科领域的最大挑战，而在德国INI医院，巴特朗菲教授为吴女士最大程度地切除了脑干胶质瘤。

　　德国INI住院手术全记录

　　术者：INC德国Helmut Bertalanffy教授（巴教授）

　　手术地点：德国国际神经科学中心INI

　　术中情况：经左侧乙状窦后入路开颅术，无术中、术后并发症；用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）行颅骨成形术。

吴女士术前（红色）术后（蓝色）MRI对比

　　术后情况：手术结束后，患者转入重症监护病房进行观察。除了术前的复视、轻度的面神经麻痹和共济失调步态以外，没有新的神经功能缺损。

　　术后第2天：CT影像示正常术后表现，病人被转回神经外科病房。她在康复治疗师的指导下开始缓慢活动。住院期间，复视和面神经麻痹持续存在，但有所改善。步态在术后期间得到稳定。核磁检查证明该内生型肿瘤得到了大约90%的切除。

　　术后第2天动图，可自主进食

　　术后第3天：（随访CT扫描提示无新的发现），患者状态稳定，可以下地活动

　　术后第4天动图，继续术后康复运动

　　吴女士一家人对手术非常满意

　　术后第10天：伤口愈合良好，拆线。

　　术后10天动图，可独立行走

　　术后两周：在平稳的恢复阶段后，吴女士正式出院，无新发神经功能障碍。

吴女士出院之前与巴教授合影

　　术后组织病理诊断：

　　•弥漫性中线胶质瘤，WHO 4级，H3K27M突变型。

　　•无BRAF V600E突变，无BRAF:KIAA1549复制和融合，无IDH1 R132H表达，无p53核积累，无ATRX核表达缺失，无1p/q19缺失，无纯合子CDKN2A缺失。

　　德国术后建议：

　　•巴教授建议术后6-8周的身心休息。应该继续行理疗和康复治疗，以便进一步改善平衡功能。

　　•考虑到最后的组织病理检查结果，吴女士必需行局部放疗，越早越好。同时，在有经验肿瘤科医生的监督下，应该开始进行化疗，并持续较长的时间。

　　•巴教授还建议内科检查和对动脉性高血压的治疗。建议三个月后或者放射治疗结束后，进行术后核磁共振检查；并把扫描影像发给他，进行随访。

　　•吴女士可通过普通航班返回中国。

　　国内后续治疗:

　　INC德国巴特朗菲教授为吴女士进行了手术次全切后，建议尽早进行放化疗，抱着最后的希望，吴女士回国隔离后，在国内医院进行了联合放化疗。质子治疗第一个月联合替莫唑胺，质子治疗一个月后，在替莫唑胺的基础上增加了顺铂化疗。联合治疗后，病情得到控制，神经功能逐渐恢复。

　　术后3个月回访：

　　巴教授表示质子治疗和化疗有了积极的作用。吴女士有了明显的改善，肿瘤缩小，特别是没有进一步扩大。在目前的情况下，这是我们到目前为止通过手术和辅助治疗所能达到的最好效果。不过我们可以预计，联合放化疗，特别是质子治疗将在未来6个月内进一步发挥其作用，并可能导致剩余肿瘤的缩小，同时临床效果也应该变得更加明显。目前出现的临床症状也会在未来几个月内有所改善。对于患者的康复训练，巴教授也提出了他的建议，应集中在平衡训练上。