胶质母细胞瘤用替莫唑胺化疗效果怎么样？

　　癌症是一种毁灭性的疾病，其特征是突变的恶性细胞迅速、不受控制地分裂。原发性脑癌尤其令人绝望，总体存活率很低。胶质瘤，包括室管膜瘤、少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤，是成人最常见的恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤(GBM，胶质瘤WHO分级IV级)是最高级的星形细胞瘤，GBM的高渗透性导致难以完全去除恶性肿瘤，因此单独手术是不够的，未接受额外治疗的患者极有可能复发。尽管有高强度的治疗策略，包括手术、放化疗和肿瘤治疗(TTF)，但GBM患者的中位生存期不到24个月，5年生存率仅为2.4%。与其他癌症相比，这些较短的生存预期吸引了科学家们开发新组合疗法以改善患者预后的重大兴趣。目前，检查点封锁、DC和肽疫苗以及CAR-T细胞等免疫治疗策略正在GBM等肿瘤的临床试验中。在中枢神经系统外的液体肿瘤和部分实体肿瘤中，已发现单一治疗和化疗、放疗或免疫治疗联合治疗效果显著。然而，最近实施这些策略治疗GBM的临床试验并没有带来生存效益。

　　胶质母细胞瘤的治疗障碍

　　目前的治疗方法无法根除恶性脑肿瘤，这与中枢神经系统(CNS)的自然生理和GBM本身的特点有关。血脑屏障是一种保护免受毒素、外来病原体和系统信息的进化机制。血脑屏障是一种半透膜，它限制溶质的通过、免疫细胞的迁移和体液的扩散，以保护大脑。这种膜可以限制特定药物治疗的通道，从而直接与肿瘤相互作用，直接影响到化疗的效果。

　　目前抗肿瘤策略的另一个障碍是，与黑色素瘤等其他肿瘤相比，GBM的免疫原性明显较低。免疫原性的缺乏在很大程度上是由于表面靶抗原减少，导致T细胞活化不足，给免疫治疗的发展带来挑战。GBM的肿瘤特异性和整体异质性降低，使得选择疫苗抗原靶向大多数肿瘤细胞变得困难。肿瘤还产生多种免疫抑制分子，这些分子在微环境中被分离并集中在中枢神经系统。这些因子积极地将免疫细胞转化为致瘤表型。这些分子包括转化生长因子β (TGF-β)、白细胞介素10 (IL-10)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，它们都会降低免疫反应。这些因子产生免疫抑制细胞表型包括:调节性T细胞(Tregs)，骨髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs);哪些共同有助于肿瘤血管生成并限制先天和适应性抗肿瘤免疫。那么，许多患者都会关心有更好的药物可以治疗吗？胶质母细胞瘤用替莫唑胺化疗效果怎么样？

　　替莫唑胺联合治疗的结论和前景

　　替莫唑胺(TMZ)是GBM最常用的化疗药物。然而，一些患者表现出与异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变有关的耐药性，以及MGMT (o6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)启动子高水平甲基化，这导致了标准替莫唑胺治疗的疗效降低。替莫唑胺治疗已经被证明可以直接靶向肿瘤细胞，并且在增加剂量时具有合理的毒性。旨在增加患者化疗负荷的研究使用了较短时间内的高剂量和较低的持续剂量。不同剂量的替莫唑胺可以改变DNA修复机制和肿瘤整体基因谱，同时也改变了肿瘤周围免疫细胞的组成。

胶质母细胞瘤化疗

图1替莫唑胺通过直接杀死GBM来减轻肿瘤负担，增加存活肿瘤细胞的突变，通过消除全身抑制和激活的免疫细胞来重置免疫应答，从而对免疫治疗效果既有有利的影响，也有不利的影响

　　在临床研究中，我们发现了以下三点：替莫唑胺可以直接杀死肿瘤细胞，减轻肿瘤负担；替莫唑胺可以导致正常非免疫原性GBM突变增加；替莫唑胺可以改变免疫细胞轮廓。因此，我们认为：替莫唑胺在对抗GBM的斗争中是一项宝贵的资产，当然，研究人员必须在潜在的有益影响和阻碍影响之间找到平衡。而替莫唑胺可降低肿瘤负荷，促进抗原释放和预存;它也可能产生更恶性的肿瘤，并抑制宿主的免疫反应。为了创造最佳的免疫治疗和化疗策略，试验应该收集更多的免疫监测数据，而不是过于依赖临床前研究。替莫唑胺和初始免疫治疗干预的时机以及化疗药物的剂量等因素是需要进一步探索的关键领域。

　　INC旗下世界神经外科顾问团的专家成员、世界神经外科学院前主席、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》现任主编James T. Rutka教授（鲁特卡）对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验，擅长清醒开颅术及显微手术。Rutka教授是少有的拥有自己实验室的神经外科专家，其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就，并正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统，作为治疗胶质瘤的一种新方法。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1007/s11060-020-03598-2