多形性胶质母细胞瘤干细胞特性、分化和小胶质细胞标记基因与患者生存的关系

　　多发性胶质母细胞瘤(GBM)患者尽管接受了多模式治疗，但仍有复发的。尽管采用了包括手术切除肿瘤和放化疗在内的多模式治疗，但总体生存时间仍然只有12至15个月。目前的病理生理学假说涉及所谓的胶质瘤干细胞（GSCs）负责GBM的形成、扩张、复发和高疗效。一次证明GSCs在脑肿瘤中存在的证据是由Singh及其同事报道的。GSCs为CD133阳性，具有自我更新、增殖和分化的潜能。在异种移植模型中，研究表明，植入CD133阳性的胶质瘤细胞会导致颅内肿瘤的发展，并且这些细胞对放射线以及替莫唑胺作为GBM治疗中的标准化疗化合物具有抗性。

　　此外，众所周知，GSC的生长依赖于脑微环境，包括非肿瘤性细胞类型，如小胶质细胞和内皮细胞，它们能够影响GSC表型从前体到分化细胞的转变，反之亦然。除CD133外，还有其他几种蛋白被讨论为GSCs的潜在标志物，包括转录因子ELF4和Nanog ，跨膜受体CD44，外流转运体ABCG2和丝蛋白Nestin。有研究表明，CD133、CD44和ABCG2的表达与GBM患者的生存时间呈负相关。此外，神经祖细胞在脑肿瘤发展中的相关性至今仍有争议性的讨论。在GBM组织中发现了神经干细胞，并且能够产生这些高侵袭性的脑肿瘤。与此相反，另一项研究观察到内源性神经前体细胞的抗癌作用与GBM患者生存率的提高有关。此外，小胶质细胞也有利于胶质瘤细胞的侵袭性，因此认为肿瘤微环境可能对GBM的侵袭性行为有很大影响。由于GSCs被认为是新的潜在治疗方案重要的靶点，因此识别影响GBM患者生存时间的标记蛋白可能有助于开发未来的靶向疗法。这项研究代表了对原发性GBM样本与非恶性脑标本以及干细胞样GBM神经球中较讨论和较特异的候选干细胞（ABCG2、CD44、CD95、CD133、ELF4、Nanog和Nestin）以及分化和小胶质细胞标记物（GFAP、Iba1和Sparc）在mRNA和蛋白质水平上的表达进行了多方位分析。此外，利用KaplanMeier和多变量回归分析，我们评估了这些标志蛋白与GBM患者生存时间的关系。

　　假设胶质瘤干细胞（GSCs）是导致GBM治疗耐药的原因。特异性GSC标志物的鉴定可能有助于开发靶向疗法。INC国际神经外科顾问团成员教授、国际神经内镜联合会候任主席德国Henry W.S. Schroeder教授在其论文《Association of Glioblastoma Multiforme Stem Cell Characteristics, Differentiation, and Microglia Marker Genes with Patient Survival》中对胶质母细胞瘤中的干细胞（ABCG2、CD44、CD95、CD133、ELF4、Nanog和Nestin）以及分化和小胶质细胞标志物（GFAP、Iba1和Sparc）的表达分析与非恶性脑相比。此外，该论文还分析了这些蛋白对患者生存的作用及其在LN18干样神经球中的表达。在mRNA水平上，ABCG2和CD95减少，GFAP不变；其他全部调查的标志物在GBM中均增加。在蛋白水平上，CD44、ELF4、Nanog、Nestin和Sparc在GBM中升高，但只有CD133和Nestin与生存时间密切相关。此外，ABCG2和GFAP在LN18神经球中的表达降低，而CD44、CD95、CD133、ELF4、Nanog、Nestin和Sparc则上调。

　　总的来说，只有CD133和Nestin与生存率有关。这引起了人们对其他靶结构作为预后标志物的适用性的关注，但使CD133和Nestin都成为GBM治疗的候选者。尽管如此，寻找更特异性的标志蛋白是当务之急。

　　较后，Schroeder教授在研究中得出结论，与非恶性脑胶质瘤相比，一些潜在的干细胞和分化标志物在干样GBM细胞以及总GBM组织中失调。对于这些标志物中的大多数，预后潜力似乎是有限的，因为它们的表达水平与患者的生存期并不相关。只有CD133和Nestin的表达与GBM患者的生存时间有相当大的关联，并且在代表靶向GBM治疗潜在候选者的干样神经球中也明显上调。尽管如此，所调查的干细胞标志物可能具有促进肿瘤的作用，而不考虑任何预后关联。此外，还讨论了其他几个蛋白是潜在的干细胞标志物，应在进一步的调查中深入研究，以确定潜在的预后和治疗目标。

　　据悉，Henry W.S. Schroeder教授还曾任国际神经外科联合会WFNS内镜委员会主席、欧洲神经内镜学会主席，当前是德国格赖夫斯瓦尔德大学(Greifswald University)神经外科教授兼主席，擅长内镜神经外科(脑积水、囊肿、脑室内病变);内镜颅底手术(脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、表皮样囊肿);鼻内镜颅底手术(垂体瘤、颅咽管瘤等);微创神经导航脑颅内手术;周围神经手术;癫痫手术等，擅长神经内镜下单鼻孔垂体瘤的微创手术治疗。

　　原文链接：https://www.sci-hub.se/10.1155/2018/9628289