分子时代新兴的脑膜瘤医学治疗

　　脑膜瘤是起源于大脑和脊髓周围膜的肿瘤，是较常见的颅内肿瘤。大约80%的脑膜瘤是良性肿瘤，一部分(15-20%)是非典型的国际卫生组织(世卫组织)二级和间变性(世卫组织三级)，也称为高级脑膜瘤。肝细胞癌表现出侵袭性行为，其特征是高复发率和对标准治疗的耐药性。尽管如此，较近的一项研究提出了一种基于DNA甲基化谱的新分类系统来对脑膜瘤进行分层，并发现其与无进展生存期和临床结果的相关性优于国际卫生组织分级。

　　目前对肝细胞癌的治疗包括手术切除，随后是放射治疗。化疗的作用尚不明确，目前由于缺乏证据，临床上很少使用。测试干扰素和激素药物的临床试验显示效果较小。开发合适的脑膜瘤药物治疗的挑战之一是缺乏临床相关的临床前动物模型，这些模型再现了肿瘤异质性，从而能够对脑膜瘤进行评估性研究。异质性是新疗法失败的主要原因之一；在大多数试验中，患者的登记是基于他们的国际卫生组织等级和对护理标准的抵抗，而不是基因驱动突变。然而，在过去的5年里，下一代测序已经剖析了分子异质性，并丰富了我们关于基于分子背景细分脑膜瘤的遗传驱动因素的知识。这为基于已识别的基因突变在临床上测试新的靶点和新的治疗方法开辟了机会。我们推测，基于每个患者基因测序的试验将比以前包括异质患者群体的试验有更高的成功率。

　　表皮生长因子受体(EGFR)

　　超过60%的脑膜瘤表达EGFR。表皮生长因子和TGF-α激活EGFR途径，似乎诱导培养脑膜瘤细胞生长。因此，激活EGFR可能有助于人类脑膜瘤的增殖。多组报道脑膜瘤的侵袭性生长增加了TGF-α活性。北美脑瘤联盟(NABTC)进行了两项单臂临床试验，在复发性脑膜瘤中测试了两种EGFR控制剂。在NABTC 00–01中，16例复发或进行性脑膜瘤患者接受了500毫克/天吉非替尼(一种EGFR控制剂)的治疗。在NABTC 01–03中，9名患者接受了150毫克/天的厄洛替尼(另一种EGFR控制剂)。这些试验包括8名一级(良性)肿瘤患者、9名二级(非典型)肿瘤患者和8名三级(恶性)肿瘤患者。在这两项试验中，这些药物耐受性良好，没有毒性。未发现客观成像反应；8名患者病情稳定，被认为是治疗所致。但是这两种药物似乎对复发性脑膜瘤都没有效果。

　　血脑屏障(BBB)被认为不是脑膜瘤给药的问题，因为肿瘤通常位于中枢神经系统之外。在一阶段临床试验中，在9名脑膜瘤或神经胶质瘤患者身上测试了一种古巴制造的抗EGFR鼠单克隆抗体，但没有产生放射反应。然而，由于队列规模小，疗效数据难以解释和概括。需要更大的队列才能得出关于这种疗法在脑膜瘤治疗中的作用的结论。

　　血小板衍生生长因子受体

　　脑膜瘤表达血小板衍生生长因子(PDGF)及其受体。据报道，PDGF在非典型和恶性脑膜瘤中的表达高于良性脑膜瘤。临床前研究表明，补充PDGF-BB增加脑膜瘤细胞增殖，而抗PDGF-BB抗体具有相反的效果。在复发性脑膜瘤患者中使用甲磺酸伊马替尼的ⅱ期临床试验，伊马替尼是PDGF受体α和β的合适控制剂。该研究招募了23名患者(13名良性、5名非典型和5名恶性脑膜瘤)；患者较初在一个周期接受600毫克/天的伊马替尼，在二个周期接受800毫克/天的伊马替尼。虽然该药物耐受性良好，且无毒性报道。该制剂活性较低，未发现放射反应。对于良性脑膜瘤，中位PFS为3个月(范围1.1-34个月)，PFS6在全部患者中为45%。对于非典型和恶性脑膜瘤，平均GTR为2个月(范围0.7-3.7个月)，GTR为0%。伊马替尼与羟基脲联合使用，但未显示出任何益处。

　　结论

　　脑膜瘤目前的治疗标准通常包括手术，其次是放射治疗。尽管手术和放疗取得了进展，但国际卫生组织二级和三级脑膜瘤的复发率仍然很高。迄今为止，化疗、激素治疗和免疫治疗对脑膜瘤患者的益处有限。多种因素使脑膜瘤的基础科学和临床研究具有挑战性，包括:高度的肿瘤异质性，缺乏准确和可重复的临床前平台来测试治疗和开发生物标志物，低疾病患病率(因此很难招募HGM患者)，较后，缺乏大型前瞻性队列来进行结论性临床研究。

　　癌症基因组学的进展为我们提供了关于脑膜瘤遗传异质性的重要分子信息，有助于识别驱动突变、生长因子及其受体和关键信号通路。在这篇综述中，我们揭示了较新和较有希望的脑膜瘤研究，这些研究在临床试验中达到了高潮。这些都是个性化医学的例子，追求在实验室中通过下一代测序和路径研究确定的目标。脑膜瘤基因亚型的鉴定使得一个新的临床试验设计成为可能，该设计研究了不同肿瘤基因型患者的不同靶向药物。未来的试验需要基于包括分子和组织学诊断在内的综合诊断过程进行设计，从而好转患者的分层和潜在的反应率。临床前异种移植和同基因动物模型的可用性将有助于选择靶向和非靶向治疗。例如，溶瘤病毒可以与多种靶向治疗相结合。卵巢对不同遗传背景的肿瘤有独特的能力和疗效。因此，拥有可靠的临床前平台将有助于推进脑膜瘤研究和有希望的治疗方法的鉴定，包括单一和联合治疗，加速向临床试验的转化。

　　该领域有望推进通过患者基因组测序和异种移植肿瘤分子发病机制研究确定的靶向和非靶向新疗法。这种疗法可以补充目前的疗法，并提供持久的反应。基础科学研究和临床实践的新进展有可能完全改变脑膜瘤的治疗，提高患者的生活质量。