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以微环境为靶点治疗胶质瘤

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 14:25

  1以血管微环境为靶点治疗胶质瘤

  据报道,GSCs能释放高水平的VEGF,促使新生成EC迁移到肿瘤并促进血管生成。成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor 2,FGF-2)有助于保持GSCs的干性,从GSCs细胞系中敲除FGF-2,导致GSCs分化。内皮介导的信号传导途径的研究揭示了雷帕霉素(mTOR抑制剂)可能是重要的靶点治疗组成。抑制mTOR(药理学上用雷帕霉素,PP242和PI103,或用siRNA)能终止内皮细胞介导的GSC发生和发展。

  通过GSC与内皮细胞的颅内共植体观察到肿瘤生长显著加速,并且CD133+GSC的数量显著增加。贝伐单抗是一种抗血管生成剂,通过抑制VEGF起作用,消耗肿瘤脉管系统,从而显著减少肿瘤CD133+GSC的数量;同时也能显著减小肿瘤大小。初步观察指出,源自CD133+GSC植入的肿瘤伴有显著增多的血管,并且通过检测VEGF,发现GSC主要通过VEGF促进血管生成。

以微环境为靶点治疗胶质瘤

  抗VEGF抗体贝伐单抗抑制GSC对内皮细胞的影响并抑制肿瘤生长。VEGF特异性单克隆抗体贝伐单抗能阻断VEGF与VEGFR2的结合,从而抑制血管生成。然而,有学者指出VEGF拮抗不足以抑制新的GSCs血管微环境形成,因为它能增加FGF1、FGF2和CXCL12等促血管生长因子的表达和补充骨髓衍生细胞促进血管生成。研究也显示了通过ATRA抑制VEGF,随后的研究发现GSC培养物表达高水平的基质衍生因子-1(SDF-1);用小分子SDF-1拮抗剂处理的胶质瘤小鼠(AMD3100)体内血管生成被显著抑制。抗血管生成和细胞毒素治疗的组合能够抑制GSC生长,这在进行的临床试验以测试单独使用抗VEGF药物和联合细胞毒药物治疗的实验中得到证实。

  目前,通过抑制血管生成、靶向血管微环境的疗法被认为是一种比较有应用前景的治疗方法,其主要是通过减少血管生成直接阻断血液营养物质向肿瘤组织的输送。

  2以缺氧微环境为靶点治疗胶质瘤

  在GBM中,缺氧与患者预后不良相关,这亦是干细胞所处微环境的重要性之一。缺氧促进GSCs自我更新、增殖以及致瘤性,并诱导非GSC获取干细胞特性。缺氧刺激HIF家族的表达,导致促血管生长因子的产生。因此,缺氧微环境在GSCs的维持和扩增中具有关键作用。

  在缺氧环境中,神经干细胞促进HIF-1a表达,其反过来上调VEGF的表达以刺激血管生成并使微环境重新正常化。VEGF的阻断剂可部分逆转由HIF-1α表达增加所引起的作用。缺氧可以增加GSC干性并且使GSC干细胞表面标志物(如CD133、A2B5、Nestin、Oct4和Sox2)上调,并使分化标志物(例如神经胶质纤维酸性蛋白)的表达下调,使GSC增殖速率和自我更新的能力也显着增加。

  在严重缺氧情况下,HIF-1α和HIF-2α在GSC中的表达上调。缺氧程度影响缺氧诱导因子的表达,在较温和的缺氧(即7%的氧气)与最低限度缺氧微环境中的HIF-1α和HIF-2a表达上调。在缺氧环境中,HIF-1a在GSC与非GSC和神经干细胞的上调的机制相同。然而,HIF-2a在GSC中的表达具有特殊性。HIF-2a的表达与HGG患者的生存相关。

  值得注意的是,HIF-2a在常氧条件下由GSC表达,通过对临床HGG标本的组织病理学评估HIF-2a,揭示了GSC在血管和缺氧或坏死区域分布。通过共定位CD133和HIF-2a阳性染色,发现在常氧条件下,HIF-2a在GSC表达。在GSC中抑制HIF-1a不影响干细胞标志物的表达,但显著降低了神经球形成和VEGF表达,对内皮细胞增殖具有下调作用。降低GSC中HIF-2a表达能显著减少干细胞标志物表达,相较于HIF-1a,除了能在更大程度上减少神经球形成和减少VEGF,而且其在下游对内皮细胞具有调节作用。在非GSC中,敲低HIF-2a对VEGF的生成没有影响。有趣的是,HIF-2a在非GSC中的过表达将非GSC重编码为GSC,强调了低氧微环境的重要性。在体内,敲低HIF能减弱肿瘤形成。

  总之,缺氧微环境是一种独特的微环境,通过靶向GSC能下调HIF-2a,干细胞标志物表达和VEGF信号传导所产生的下游效应。在缺氧微环境中,封锁VEGF可以下调其中一种效应机制。因此,缺氧微环境可能被认为是一个间接靶标。因此,针对缺氧微环境的治疗主要靶点是HIF家族,主要是HIF-1a和HIF-2a分子。通过干涉HIF分子对缺氧微环境的作用,从而抑制缺氧对胶质瘤发生发展的促进作用。

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