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(胶质瘤)异柠檬酸脱氢酶基因突变。

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 16:01

  (胶质瘤)异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)基因突变。

(胶质瘤)异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)基因突变。

  IDH基因突变已被研究证实与神经胶质瘤的发生密切相关。IDH包括IDH1.IDH2和IDH3三个亚型,它们在能量代谢和生物合成方面起着重要作用。当前认为IDH1和IDH2突变是神经胶质瘤起源的重要因素之一,IDH1约80%的II、III级胶质瘤和90%的继发性GBM中存在IDH1的突变。在IDH1/2突变后,发生了酶活性的变化,这可能使酮戊二酸(α-ketoglutaricacid,α-KG)转化为羟戊二酸(R(2)-2-hydroxyglutarate,2-HG],2-HG与α-KG的结构类似,并且竞争会抑制α-KG依赖酶,参与DNA和组蛋白去甲基化过程。引起DNA和组蛋白异常高度甲基化,进而影响一些相关基因的转录表达,导致肿瘤的发生。

  此外,2-HG可竞争性抑制α-KG依赖脯氨酸羟化酶的活性,后者可使HIF1-α发生泛素化和蛋白酶体降解,从而导致细胞内HIF-1α含量升高,增强肿瘤细胞对缺氧环境的适应性,进而促进肿瘤生长。但是目前的研究还不能确定IDH突变是否会导致神经胶质瘤的恶化,所以对于胶质瘤使用IDH突变抑制剂并无确切的理论依据。

  当前正在对诸如AG120.AG221.AG881.IDH1/2突变的几个疫苗和抑制剂进行研究,但是BAY1436032正在进行研究,但是临床效果还有待证实。AGI-5198在一期临床试验中试用于神经胶质瘤,目前疗效尚不清楚。

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