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2021年IDH1突变在胶质瘤中的研究

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 16:27

  胶质瘤是一种来自神经胶质细胞的中枢神经系统肿瘤,是已知发病率最高的原发性颅内肿瘤。据美国脑肿瘤注册中心统计,胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的27%,占颅脑恶性肿瘤的80%。由于胶质瘤的侵袭性生长,单纯手术很难治愈。目前临床上主要的治疗方法是联合放疗和替莫唑胺,但效果并不理想。

IDH1突变在胶质瘤中的研究

  2008年,在胶质母细胞瘤(glioblastoma、GBM)的外显子组测序研究中,ParsonsDW首次发现异柠檬酸脱氢酶-1(isocitratedehdrogenase,IDH1)突变。这一发现对胶质瘤的治疗具有深远的意义。近年来,神经肿瘤分子取得了重大进展,发现了一系列有助于临床诊断和预后判断的分子标志物。这些新的生物学分子标志物的发现为胶质瘤患者的治疗和预后提供了重要的参考指标,并可能成为未来治疗的新目标。IDH1基因突变是近年来发现的重要分子标志物之一,与胶质瘤的发生和发展密切相关。本文简要总结了胶质瘤IDH1基因突变的研究进展。

  1.IDH的正常生理功能。

  在人类GBM的基因组分析中,发现12%的GBM有IDH突变,大部分肿瘤是从低级神经胶质瘤(即继发性GBM)发展而来的。随后发现70%以上的WHOII/II级胶质瘤有IDH突变。IDH在三羧酸(TCA)循环中心代谢物的生物合成和细胞NADPH的产生中起着重要作用。

  IDH家族中有三种同工酶:IDH1位于细胞和过氧化物酶体中,IDH2和IDH3位于线粒体中。IDH1和IDH2是同源二聚体,利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)作为辅助因行催化反应。IDH1在大脑中尤为重要,因为它是NADPH的主要来源。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性IDH3由两个α、一个β和一个γ亚基组成,在TCA循环中发挥核心作用。只有IDH3参与TCA循环。

  2.IDH突变功能。

  IDH1基因突变主要发生在第132位精氨酸残基,包括R132H(最常见的88%)、R132C、R132L、R132S和R132G。R140或R172通常发生IDH2突变。R172K是IDH2突变中最常见的。但IDH1和IDH2突变是相互排斥的,很少同时发生。IDH3突变尚未发现。

  近年来,人们进一步了解了IDH1的突变。起初,大多数人认为IDH1的突变是负抑制剂,抑制正常IDH1将异柠檬酸转化为α-KG。此外,ZhaoS和其他人报告说,IDH1突变通过形成非催化活性的异二聚体,降低了酶对其底物的亲和力,抑制了野生IDH1的活性。目前,Dangl等研究发现,IDH1R132H突变导致2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaricacid,2-HG)在NADPH氧化为NADP+的过程中产生。与IDH野生细胞相比,IDH1R132H突变神经胶质瘤细胞的2-HG水平显著提高,可达100倍。因此,2-HG似乎在胶质瘤的发生中起着非常重要的作用。

  3.IDH1突变介导肿瘤形成机制。

  目前,大多数人认为IDH1突变诱导胶质瘤发生和发展的可能机制包括DNA高甲基化、组蛋白高甲基化、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α、HIF-1α)水平变化和氧化应激机制。IDH1突变引起的2-HG异常增加表明,2-HG是肿瘤细胞的代谢产物,可能在恶性脑肿瘤的发生中发挥重要作用。

  目前,大多数研究认为,2-HG是含有Jumonji结构域的组蛋白去甲基化酶家族成员的有效抑制剂。2-HG结构与α-KG相似,可以竞争性抑制多种α-KG依赖酶,包括DNA去甲基化酶TET2蛋白家族和组蛋白去甲基化酶。因此,IDH1突变导致DNA和组蛋白高甲基化,后者诱导基因表达,最终导致胶质瘤的形成。缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)是细胞应对缺氧反应的一系列重要基因转录因子,其下游作用包括血管生成、葡萄糖代谢和细胞增殖。

  脯氨酰羟化酶(prolyhydroxylase,PHD)可以调节HIF-1α的稳定性。PHD是α-KG依赖性酶之一,2-HG可以抑制其活性。HIF-1α亚基上的脯氨酸残基在正常氧分压条件下被PHD羟基化,导致泛素化和蛋白酶体降解。在缺氧条件下,不会出现依赖氧的羟基化,导致HIF-1α积累,然后HIF-1α进入细胞核,诱导HIF-1α下游目标基因表达。因此,突变IDH1抑制PHD活性,改善HIF-1α的表达,导致VEGF、GLUT1、PGK1等HIF-1α靶基因的表达增加,从而促进肿瘤细胞的生长、入侵、血管生成和转移。

  然而,KoivunenP和其他人的研究表明,2-HG在IDH1突变氨酸羟化酶EGLN活性,降低了HIF-1α的表达。此外,在IDH1突变的神经胶质瘤中,NADPH水平降低。据报道,NADPH维持细胞氧化还原反应的平衡,调节活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的水平。NADPH将谷胱甘肽二硫化物转化为谷胱甘肽,GSH是ROS抗氧化应激的主要抗氧化剂。因此,IDH1突变神经胶质瘤中NADPH的降低导致GSH水平的降低,ROS的增加,ROS的DNA损伤,这可能会促进恶性肿瘤的发生。

  4.靶向治疗。

  目前已开发出多种IDH抑制剂,其中一些正处于临床试验阶段。ML309作为IDH1突变的竞争性抑制剂,与α-KG依赖性酶竞争,降低胶质母细胞瘤中2-HG的水平。AG-221是IDH2的选择性小分子抑制剂,2013年底首次进入临床试验。AG-881是突变IDH1和IDH2的抑制剂,AG-881可以完全穿透血脑屏障。因此,该药物在胶质瘤患者中的临床疗效值得期待。

  Rohled等人开发了一种小分子选择性抑制剂(AGI-5198),用于IDH1R132H突变,并研究了它在体内和体外的作用。AGI-5198减少IDH1突变导致2-HG表达,但胶质瘤高甲基化状态没有改变。但AGI-5198治疗后,鼠异种移植物肿瘤体积明显减少。此外,RohleD等人还强调IDH1突变的功能异质性,包括2-HG、DNA甲基化和组蛋白修饰的下游效应。因此,我们仍然需要进一步研究,以澄清这些因素在肿瘤发生中的作用及其对细胞代谢的重要影响。

  但总的来说,IDH抑制剂具有良好的临床应用前景,这将给胶质瘤的临床治疗带来巨大的效益。DNA甲基转移酶(DNMT)是一种催化DNA添加甲基的酶。胶质对IDH1突变。

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