胶质瘤血管生成的特点及调控

　　胶质瘤血管生成的特点及调控，目前在胶质瘤的临床应用中，肿瘤血管靶向药物阿伐斯汀对于复发高级别胶质瘤具有明确疗效。研究发现，细胞间黏附分子1（ICAM-1）是贝伐珠单抗抵制胶质瘤迁移和侵袭的重要媒介。靶向ICAM-1能为提高抗血管生成治疗胶质母细胞瘤的疗效和预防该病的侵袭表型提供新的策略。缺氧是VEGF的强诱导剂，可导致肿瘤血管生成和体积增大，并且大多数的肿瘤中均有缺氧诱导因子（HIF）的存在。

　　STAT3对Akt存在促进效应，可明显上调生长因子致使HIF-1表达增加。HIF-1是HIF-1α与HIF-1β组合成的二聚体蛋白，在低氧环境下其功能性激活不受调控效应影响，HIF-1α结合DNA低氧反应元件（HRE）之后促进VEGF表达。但也有报道称，STAT1可能通过介导VEGFA途径控制缺氧条件下肿瘤血管生成。另外，尿激酶型纤溶酶原激活因子受体（uPAR）和组织蛋白酶B同样可以干扰VEGF的JAK-STAT通路依赖性表达，从而控制肿瘤诱导的血管生成。

　　白细胞介素6（IL-6）家族，包括了IL-6、肿瘤控制素m（OSM），在炎症反应中作用明显。IL-6神经因子和IL-11是JAK-STAT途径的合适激活因子，此分子通过JAK1和JAK2途径激活STAT3，IL-6和OSM在胶质母细胞瘤（GBM）及其肿瘤微环境中的表达上调。IL-6通过JAK2-STAT3途径进行信号转导，可以增加多配体聚糖结合蛋白（SDCBP）表达、促进肿瘤体积增长和肿瘤细胞侵袭，使内皮细胞的活动度明显增加，迁移加快，推动胶质瘤营养支持系统的完成。

　　OSM也被认为参与诱导VEGF蛋白表达。在星形细胞瘤的实验中发现IL-17能够诱导上调VEGF1，IL-8-STAT3通路也可促进肿瘤的血管生成。CK2控制细胞凋亡，促进新血管生成，对多个通路都产生明显的增强作用，它们包括JAK-STAT、NF-κB、PI3K-AKT等。多通路之间的协同效果是这些炎症因子强大的肿瘤调控效应的原因。研究发现CK2与JAK1／2相互作用，可增强JAK和STAT的激活效应并且调节IL-6的表达。这些特征表明CK2可以作为一个潜在的基因靶点。有研究表明，YKL-40及LY5是STAT3靶向的替代标志物。

　　炎症反应是肿瘤恶变进展的关键促因，一段时期后炎症可能出现明显的恶性化趋势。很多情况下，炎症甚至是肿瘤产生的主要原因。抗癌药物的抵抗效应也可能与此相关。控制炎性因子表达存在肿瘤拮抗效应，但是炎性反应同时是机体的自我防御，对于抵制肿瘤进展，有意义。所以炎症因子控制性的单因素调节，是潜在的抗肿瘤方式。