2022儿童高级别胶质瘤治疗新方法

　　儿童高级别胶质瘤治疗新方法，儿童高级胶质瘤(pHGG)是一种原发性恶性脑肿瘤，起源于神经胶质干细胞或祖细胞异质性高，年发病率为百万分之十。研究发现，儿童高级胶质瘤与成人胶质瘤明显不同，但临床行为与成人胶质瘤高度侵袭性相似。近几十年来，其他儿童肿瘤的研究进展迅速，整体5年生存率提高到80%以上，儿童白血病甚至90%以上。遗憾的是，pHGG儿童的中位生存时间只有12个月左右，2年生存率为10~30%，几十年来一直保持不变。近日，NEJM发表了儿童高级胶质瘤溶瘤病毒免疫治疗的重要成果。

　　儿童脑肿瘤已成为二大儿童肿瘤，仅次于儿童白血病。儿童高级胶质瘤是一种进展迅速、致命的脑肿瘤，约占儿童颅内肿瘤的8-10%。标准放化治疗后，儿童3年无事件生存率为11-22%，复发后中位生存时间仅为5.6个月。受儿童不同群体和脑恶性肿瘤新治疗研究整体滞后的限制，近几十年来这些数字没有得到好转。因此，迫切需要为儿童高级胶质瘤开发新的、更合适的治疗方法。

　　近年来，溶瘤病毒在恶性肿瘤的免疫治疗中备受关注。它可以通过溶解肿瘤释放抗原，激活免疫信号通路，提高抗原的分子表达，促进肿瘤细胞对免疫效应的识别，促进细胞毒性T淋巴细胞的渗透和细胞因子的分泌，从而发挥免疫细胞的生物杀伤功能，好转肿瘤微环境，增敏PD-1抗体的合适性，发挥抗肿瘤作用。2017年，《细胞》发表了由加州大学洛杉矶分校Jonson综合肿瘤研究中心改造的1型单纯疱疹病毒(HSV-1)进行的1b期成人黑色素瘤治疗临床试验。结果表明，62%的患者在治疗后得到临床缓解，完全缓解率为33%，表明这些患者可以长期生存。该研究反映了溶瘤病毒免疫治疗在成人恶性肿瘤治疗中的良好应用前景。

　　本研究由阿拉巴马大学伯明翰分校完成，研究小组使用溶瘤病毒HSV-1来治疗pHGG患者。HSV-1自然是嗜神经性的，因此适用于pHGG等脑瘤的治疗。研究人员使用基因编辑工具来改造病毒，以消除其神经毒性和复制能力，提高临床应用的顺利性。

　　本研究小组采用3+3开放，非随机一期临床试验设计，入组患者为3-18岁，经病理证实为复发幕上的高级胶质瘤(10例胶质母细胞瘤，1例变星型细胞瘤，1例为高级胶质瘤)，全部病例均为IDH野生型。入组标准包括肿瘤直径1.0cm以上、手术、放疗或化疗后复发进展较多的儿童。本研究的主要目的是评估四种治疗方案(107PFU、108PFU、107PFU+5Gy放疗、108PFU+5Gy放疗)的治疗顺利性；二是研究肿瘤给药的初步临床效果和生物反应。研究结果表明，溶瘤病毒免疫疗法在儿童高级胶质瘤中具有良好的顺利性，无严重不良反应或病毒在体内复制的迹象，治疗相关副反应轻微可控；患者中位生存时间明显延长至12.2月，表明溶瘤病毒免疫治疗具有良好的临床应用前景。

　　本研究分析了患者肿瘤样本进行免疫组化分析，对治疗前后儿童肿瘤组织浸润淋巴细胞的变化进行比较分析。研究发现，治疗后，肿瘤中CD8+T淋巴细胞的渗透程度增加。结果表明，该疗法可以好转胶质瘤的免疫微环境，将pHGG等冷肿瘤转化为热肿瘤。然而，研究还提到，该结果可能是一般的炎症反应，因此有必要采用流细胞技术、T细胞受体测序等综合测序分析方法，进一步明确肿瘤中免疫细胞的功能。

　　研究小组对治疗前后颅内病变的影像学变化进行了磁共振成像(MRI)比较。研究发现，多囊泡样变化是溶瘤病毒免疫治疗的合适早期影像学表现。类似于胶质瘤的其他免疫治疗，假性进展的问题也较大地困扰着溶瘤病毒治疗的效果评估。因此，迫切需要采用多维影像学评估来提高评估的准确性。同时，以往的研究表明，患者原有的抗病毒抗体可以降低免疫治疗的疗效。这项研究也证实了这一现象。HSV-1保护保护性抗体患儿的中位生存时间仅为5个月左右，远低于平均水平。幸运的是，与成人相比，儿童体液中的HSV-1抗体多为阴性，这也表明这种治疗在儿童肿瘤患者中具有更好的应用价值。

　　这项重要研究得出结论，溶瘤病毒免疫疗法在儿童高级胶质瘤中具有良好的顺利性，可以好转肿瘤免疫细胞的渗透，好转免疫微环境，为联合PD-1抗体等免疫检查点控制剂提供理论依据，发挥抗肿瘤的协同作用。预计未来的研究将提供更好的治疗方案。