胶质瘤治疗：胶质瘤中Notch信号通道的作用

　　胶质瘤中的Notch信号通路分子表达异常。

　　Notch信号通路分子在不同层次、不同阶段的胶质瘤中的表达水平是不同的。Notch1在二级和三级胶质瘤中的表达比在GBM中，而Dll1和Jagged则相反。Dll1的转录受神经源性转录因子Hash-1的调节；Hash-1和Dll1在继发性GBM和二级和三级星形胶质瘤中增加，但Notch下游基因Hes-1的表达减少；在原发性GBM中，完全相反；说明Notch信号在原发GBM中活跃。

胶质瘤治疗

　　根据基因表达谱的特点，Phillips将胶质瘤分为三种亚型:前神经型、增殖型和间质型。前神经型包括大部分三级和继发性四级肿瘤，预后良好；Dll3被证明是前神经型的标志物，可以控制Notch信号。这类似于这个研究小组在肺癌细胞中的研究发现。临床研究表明，Hey-1表达阳性的患者比Hey-1阴性患者的无病生存时间缩短一半。此外，Hey-1与胶质瘤分级有关，GBM中的表达水平高于低级星形胶质瘤；因此，Hey-1可以作为GBM的象征。

　　Notch信号参与胶质瘤细胞的调节

　　Notch信号通道与胶质瘤细胞的生长、入侵和凋亡密切相关。Purow等。使用sirna沉默Notch1基因后，发现细胞周期阻滞，凋亡增加，增殖减少，分化程度更高，体内肿瘤能力减弱。Notch1基因敲除导致星形胶质细胞神经胶质原纤维酸性蛋白(gliofibrillaryacidicprotein、GFAP)表达上升，间质标志物波形蛋白表达下降，控制胶质瘤细胞增殖。

　　相反，本课题组之前的研究发现，活化的Notch1在人体胶质瘤细胞系中的过度表达导致胶质瘤细胞生长率增加。阻断Dll1或Jagged1在胶质瘤细胞系中的表达，会导致细胞生存能力下降，体内癌症能力下降。这些结果表明，Notch信号促进胶质瘤细胞的增殖，控制凋亡，保持低分化，增强胶质瘤细胞恶化的潜力。

　　Notch信号调节GSCs

　　Notch信号分子在GBM或胶质瘤细胞系分离的GSCs中表达异常，表明Notch信号可能在GSCs中发挥重要作用。异常激活的Notch信号通道可以促进GSCs的增殖。接受外源性N1ICD转染的胶质瘤细胞系统具有明显的高克隆增殖和神经球形成能力，而控制Notch信号通道则减少其增殖。并通过减少蛋白质激酶B(proteinkinaseB、PKB)和信号转导和转录激活因子3(signaltransductiontiontiontion3、STAT3)磷酸化好转细胞凋亡，导致GSCs耗尽。

　　基于表达谱，Gunther等研究发现，Notch信号相关基因表达增加的GBM细胞系更具多分化潜力和高侵入性。Notch信号通道还参与维持GSCs对放化疗的耐受性。在替莫唑胺处理后存活的GSCs中，Notch信号活性增加，阻断Notch信号会降低GSCs对替莫唑胺的耐受性。替莫唑胺与γ分泌酶控制剂(Gamma-secretaseinhibitors，GSI)的联合治疗减少了神经球的形成，延长了肿瘤复发的潜伏期。同样，Notch信号阻断会导致GSCs中Akt活化减少，Mcl-1短凋亡亚型(Mcl-1s)增加，从而增强GSCs的敏感性。

　　Notch信号参与调节胶质瘤血管形成

　　Notch信号在正常和肿瘤血管生成中起着重要的作用。在一些GBM患者中，Dll4.Notch1和Hey1现较高，表明Dll4-Notch通道处于激活状态；其微血管密度较低，但血管灌流更合适。HIF-1a和HIF-2a也可以调节肿瘤微环境缺氧的Notch活性。在胶质瘤异种移植模型中，Dll4过度表达导致血管密度和数量下降，但肿瘤血管更大，灌注更充分，肿瘤缺氧和坏死减少，促进肿瘤生长。胶质瘤细胞表达的Jagged1可以激活邻近内皮细胞的Notch通道，引发毛细血管新芽形成和血管再生。Paris等证实GSI可以减少肿瘤体积和血管生成，进一步证明Notch信号在胶质瘤血管形成中起着重要的作用。