胶质母细胞瘤常见基因突变途径(胶质母细胞瘤基因突变)

　　胶质母细胞瘤常见基因突变途径。

胶质母细胞瘤基因突变

　　RTK-RAS-PI3K-AKT-mTOR途径。

　　高等别胶质瘤的发生.形成受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)和其信号转导途径的异常激活密切相关。RTK表达过高会导致酪氨酸激酶磷酸化，激活PI3K-AKT-mTOR下游的信号通路，引起相关基因的转录变化。PI3K-AKT-mTOR途径广泛存在于细胞内，控制细胞增殖、生长、凋亡等各种生物学活动，在生理学条件下，通过促进细胞凋亡和参与细胞自噬来控制肿瘤的发生。所以，把RTK及其下游信号传导途径作为免疫治疗的靶标成为了理论上可行的突破。现在研究较多的RTK包括表皮生长因子(epidermalgrowthfactor)，EGF)血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF(platelet-derivedgrowthfactor,VEGF)PDGF。

　　1、EGF

　　EGFRvⅢ是EGF受体(epidermalgrowthfactorreceptor)，III型突变体，在某些恶性肿瘤组织中表达较高，如胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌，但非正常组织表达，它是直接导致肿瘤细胞生长的致癌性基因，在原胶质母细胞瘤中，35%可以有该基因的突变。在临床研究中，EGFRvⅢ是胶质母细胞瘤独自的不良预后指标，不仅可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，白细胞介素(interleukin,IL)-6介导的旁分泌信号通路，促使EGFRvⅢ阴性的肿瘤细胞生长。当前以EGFRvⅢ为基础的药物主要是小分子RTK控制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKI、抗EGFRvⅢ抗体均为TKI，主要包括拉帕替尼、厄洛替尼等。目前已有的EGFRvⅢ抗体包括：人鼠嵌合型西妥昔单抗、全人型尼妥珠单抗。

　　此外，还在进行临床试验一种叫做Rindopepimut的EGFRvⅢ肽疫苗，这种疫苗可与EGFRvⅢ结合，引起EGFRvⅢ特异性体液免疫反应和EGFRvⅢ型迟发性高敏感反应，在此基础上可达到清除EGFRvⅢ型胶质瘤细胞。但较近，在一项Rindopepimut疫苗结合替莫唑胺的III期临床试验中，Rindopepimut与空白对照组相比并没有好转患者的中位生存时间。

　　2、VEGF

　　VEGF是促进血管生成的因子，它能激活PI3K-AKT通路.eNOS-NO通路.Ras/Raf-MEK/ERK通路，促进内皮细胞分裂和小血管形成。胶质母细胞瘤是一种高度血管化的肿瘤，微血管增生和新的血管形成是其组织病理学特征。当胶质瘤只有周围组织渗入，已经不能满足肿瘤内代谢的需要，形成低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)表达增强，并激活下游VEGF。除VEGF外，PDGF还参与胶质母细胞瘤的血管形成。鉴于全部肿瘤均需有足够的血供，抗血管治疗研究已成为实体肿瘤研究与治疗的重要领域。

　　但是，迄今为止的临床实验还未证明抗血管生成能够合适地好转胶质母细胞瘤的生存。以安慰剂为对照的III期临床试验中，泛VEGF受体控制剂西地拉尼和蛋白激酶Cβ控制剂(通常上调VEGF)对胶质母细胞瘤无影响。其它已完成的临床试验中，PDGF受体控制剂伊马替尼并未显示其抗肿瘤作用，这可能与PDGF受体在胶质瘤血管生成过程中不起主要作用有关。

　　3、PI3K-AKT-mTOR

　　一次发现控制癌基因是张力蛋白(phosphatasetensinhomolog,PTEN)基因。PTEN蛋白可拮抗肌醇-3激酶(phosphatidylinositol3-hydroxykinase，PI3K)能降低胞内PIP2和PIP3含量，对PI3K-AKT-mTOR途径的控制癌细胞的生长和凋亡具有控制作用。无论PTEN的功能缺失，还是EGFR.VEGF受体或PDGF受体的激活，均可上调PI3K-AKT-mTOR通路，参与胶质瘤的形成。Sano等研究发现，44%的胶质母细胞瘤存在PTEN突变，而且突变率越高，肿瘤等级越高。

　　mammaliantargetofrapamycin,mTOR，在许多类型的肿瘤，如胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、腺癌等。结果表明，胶质瘤细胞的mTOR蛋白含量高于正常细胞，而且mTOR随胶质瘤恶性程度的增加而升高。mTOR通过加速肿瘤细胞的增殖，控制肿瘤细胞凋亡，从而促进胶质瘤的发展。因此，可通过控制mTOR控制PI3K-AKT信号途径介导的增殖信号，使细胞周期停留于G期，停止生长。早先PI3K控制剂LY294002由于其半衰期短，无法合适应用于临床治疗，而渥曼青霉素因其不良反应和选择性反应等缺陷，使其应用受到限制。

　　PX-866.BKM120等新型PI3K控制剂对胶质瘤的生长具有控制作用，并延长肿瘤患者的生存时间。目前使用较多的TKI为哌立福新和MK-2206，二者在实验研究中都显示出很强的抗肿瘤作用，但由于哌立福新分子的体大，很难通过血脑屏障，所以胃肠道反应比较困难，所以在临床上应用有限。结果表明，PI-103.XL765、SF-1126等多种PI3K和mTOR双重控制剂有多种；与单一mTOR控制剂相比，双控制剂可降低mTOR-p70S6K-PI3K负反馈导致的mTOR水平升高，两种治疗方法都显示了良好的抗肿瘤作用。

　　Bagcionder等研究显示PI-103对小鼠模型胶质瘤细胞有明显控制作用。Garlich等研究表明，SF-1126对小鼠模型中的U87MG细胞具有控制作用。Prasad等研究表明XL-765和替莫唑胺联合使用后，肿瘤的抗瘤性增加。但是这些新药物的临床应用尚待临床验证。

　　CDKN2A-MDM2-TP53途径

　　P53基因是目前研究较为深入、与人类肿瘤发生和发展关系较密切的抑癌基因，在人类50%以上的恶性肿瘤中都有p53基因突变。P53蛋白通过转录调控下游的靶基因发挥其阻断细胞周期，诱导细胞凋亡.控制血管生长等作用，从而控制肿瘤的形成和生长。结果表明CDKN2A-MDM2-p53通路是胶质瘤发病的重要分子途径之一。CDKN2A位于人染色体9p21区，编码一种名为p14ARF的蛋白质，它含有132个氨基酸，在可选的阅读框中也可以编码另外一个蛋白质P16。mousedoubleminute2,MDM2，小鼠双微体扩增基因位于染色体12q14.3~q15.0，其编码MDM2蛋白是一种重要的负性调节因子。MDM2蛋白在生理学条件下起作用，P53蛋白在细胞核内发挥作用，通过“核浆穿梭”机制，诱导p53蛋白在细胞质内被泛素化降解，从而在程度上控制p53蛋白介导的细胞凋亡，维持生物体的稳态。

　　MDM2基因不正常扩增后，大量MDM2蛋白与p53蛋白结合诱导降解，使细胞发生凋亡。