胶质瘤严重吗？危害大不大

　　胶质瘤严重吗？2012-2016年，美国中枢神经系统肿瘤平均年发病率为23.41/1万，其中恶性肿瘤约占30.2%，胶质瘤较为常见。根据组织病理学和临床诊断标准，世卫组织将中枢神经系统肿瘤分为一级和四级。

　　随着基因组测序技术的发展，2016年WHO将分子表型引入中枢神经系统肿瘤分类，弥漫性胶质瘤基于异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)分为IDH突变型、IDH野生型和非特异型，大约80%~90%的二级胶质瘤和大多数继发性胶质母细胞瘤肿瘤组织有IDH突变。

胶质瘤严重吗

　　2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)是IDH突变性胶质瘤的特征代谢产物，通过竞争性控制α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid、α-KG)所依赖的双加氧酶，从多方面影响肿瘤的发生、发展和侵袭。磁共振波谱(magneticresoncespectroscopy，MRS)是一种无创检测2-HG的影像学方法。本文总结了2-HG在IDH突变性胶质瘤发生发展中的作用和MRS检测2-HG方法的进展。

　　IDH突变和2-HG

　　IDH(包括IDH1.IDH2和IDH3)是一种小分子蛋白，是体内具有脱羧作用的氧化还原酶，催化三羧酸循环中异柠檬酸氧化脱羧产生α-KG，并在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideninedinucleotidephosphate，NADPH)中起着重要的作用。

　　生物体内的IDH包括两种存在形式:NADP依赖型(IDH1.IDH2)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖型(IDH3)。IDH1存在于细胞和过氧化酶中，不仅能维持生物体的抗氧化系统，还能促进脂质合成；IDH2存在于线粒体中，主要参与细胞能量代谢；IDH3尚未发现脑胶质瘤。IDH突变发生在神经胶质细胞自干细胞分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞的早期。当IDH1/2突变时，其功能和代谢产物会发生变化；突变的IDH催化异柠檬酸代谢产生2-HG。

　　2-HG和IDH突变形胶质瘤

　　2-HG包括D-2-HG和L-2-HG，前者仅由突变的IDH催化产生。2-HG和α-KG是反映体，是α-KG依赖的双加氧酶的竞争控制剂。人体内有60多种依赖α-KG的双加氧酶，与胶原蛋白、组蛋白、转录因子、烷基化脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、脂质、抗生素、基因组中DNA的5-甲基胞嘧啶和RNA的6-甲基腺嘌呤有关。2-HG对α-KG依赖的双加氧酶的竞争性控制影响多个细胞通路。2-HG水平对于诊断IDH突变、评估患者预后、评估复发具有重要意义。

　　胶质瘤

　　2-HG通过防止干细胞分化、控制抑癌基因活性、降低DNA修复速度和避免宿主免疫系统对肿瘤的攻击，影响IDH突变性脑胶质瘤的发生。2-HG竞争性控制Jmj-C结构域组蛋白去甲基化酶，明显提高组蛋白3赖氨酸甲基化水平，防止干细胞正常分化；同时，2-HG可以竞争性地控制α-KG依赖的DNA甲基转移酶的催化活性，防止DNA去甲基化，导致DNA高甲基化的广泛存在；2-HG还竞争性地控制10-11位转位蛋白双加氧酶活性，导致DNA去甲基反应中介体-5-羟甲基胞嘧啶减少。以上三种渠道使CpG岛高甲基化表型广泛存在于分化受阻的干细胞中，可控制癌基因失活。

　　另一方面，2-HG竞争性控制烷烃羟化酶家族蛋白氧化去甲基酶活性，降低细胞中DNA的修复率，加重DNA损伤，诱发肿瘤。较近的研究表明，2-HG可以控制补体激活，控制脑胶质瘤组织标本中肿瘤T细胞的增殖、吞噬和细胞因子的分泌，帮助肿瘤避免宿主免疫系统的攻击。

　　胶质瘤的发展

　　体内还有其他依赖α-KG的双加氧酶，如结构域蛋白和胶原蛋白脯氨酰4-羟化酶(colllagenprol4-hydroxylase，C-P4H)。在正常的氧含量环境下，缺氧诱导因子-1α(hypoxinduciblefactor-1α，HIF-1α)亚基被PHD(PHD1.PHD2.PHD3)羟基化，然后被希佩尔-林道(vonHippel-Lindau)蛋白识别、泛素化，较终被蛋白酶降解。

　　2-HG竞争性控制PHD，是PHD2时，提高HIF-1α，促进正常星形胶质细胞增殖，诱导血管内皮生长因子和红细胞生成物表达，促进肿瘤血管形成和葡萄糖代谢，进而影响其他对肿瘤生长至关重要的信号通路。SEMUKUNZI等认为D-2-HG的产生可以刺激PHD2介导的HIF-1α降解，而某些IDH突变细胞类型中的PHD控制可能是间接影响的结果。

　　L-2-HG在缺氧条件下的积累不是IDH介导，所以2-HG对HIF-1α的影响还是有争议的。2-HG竞争性控制胶原蛋白-脯氨酰羟化酶，阻碍四种胶原螺旋结构，损害羟脯氨酸和羟赖氨酸介导的胶原蛋白修饰，导致四种胶原成熟障碍，损害基底膜，引发内质网应激反应；基底膜异常在脑胶质瘤的发展中起着重要的作用。

　　MRS检测2-HG

　　免疫组织化学和基因组序列分析是检测IDH突变的金标准。传统的检测2-HG的方法包括液相色谱-质谱法和用同位素标记戊二酸作为内参。气相色谱-质谱联用法只能测量固定甲醛溶液后石蜡包埋样本中的2-HG水平。无创获取肿瘤性质信息具有重要的临床意义。

　　在许多影像学方法中，MRS被认为是非侵入性检测2-HG水平的理想方法。在临床应用中，2-HG谱峰与结构相似的谷氨酸(glutamicacid、Glu)和谷氨酰胺(glutamine、Gln)谱峰重叠较多，使得如何分离2-HG特征谱峰成为MRS检测2-HG较大的挑战。

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