颅内动脉瘤形成的主要原因(二)

　　颅内动脉瘤形成的主要原因1、颅内动脉瘤的家族性

　　家族性颅内动脉瘤的发病率为

　　研究表明，一些颅内动脉瘤患者具有明显的家族性。一些研究人员分析了90多个家庭的100多例颅内动脉瘤患者的流行病学数据，发现10%的颅内动脉瘤患者有家族史。经过详细调查，发现颅内动脉瘤破裂的风险比普通人高2~4倍。如果父母中有一人患有颅内动脉瘤，患颅内动脉瘤的风险比正常人高1.8倍；如果父母中有两人患有颅内动脉瘤，患颅内动脉瘤的风险比正常人高4.2倍。

颅内动脉瘤形成的主要原因

　　家族性动脉瘤的发病特点

　　据统计，有家族遗传因素的颅内动脉瘤患者的特点是年龄较小，女性较多，多为散发。50岁前颅内动脉瘤破裂出血的患者中，59%有家族遗传史，散发病例仅占41%。家族性和散发性颅内动脉瘤的结构和起源是不同的。家族性颅内动脉瘤多见于多发性和对称性，多见于大脑中的动脉，其次是颈内动脉，较少见于前交通动脉。患者发病年龄小于散发性颅内动脉瘤患者，动脉瘤体小(80%的动脉瘤直径为14mm)。

　　研究收集了300多个颅内动脉瘤家族的临床资料，发现脑动脉瘤病例937例。在这项调查中，还发现198个家庭是常染色体隐性遗传家庭，126个家庭是常染色体显性遗传家庭，19个家庭是不完全显性的常染色体显性遗传家庭。这项研究证实了颅内动脉瘤有明显的家族遗传因素。

　　颅内动脉瘤的不同遗传性

　　常染色体隐性多囊肾病是首例报道与颅内动脉瘤相关的遗传性结缔组织疾病。据统计，常染色体隐性多囊肾病患者颅内动脉瘤的风险为4.4。约25%的常染色体隐性多囊肾病患者患有颅内动脉瘤。这类人的平均年龄在41岁左右，男性更常见。动脉瘤多见于大脑中动脉和前交通动脉，常见于大动脉瘤。皮肤弹性过度综合征也是常染色体显性遗传病。可发生在各个年龄，多见于颈内动脉、椎动脉等重要血管，破裂常发生于颈内动脉海绵窦瘘。马方(马方)综合征合并发生的颅内动脉瘤体大，常发生占位效应。

　　颅内动脉瘤形成的主要原因2、颅内动脉瘤相关基因多态性

　　颅内动脉瘤是一种多基因疾病，具有多种环境因素和多种基因共同作用。致病因素多，遗传异质性强。目前，人类基因组序列的变异研究是基因组科学研究的重点。单核苷酸多态性在疾病诊断、治疗和预防中具有重要的应用价值。目前，为了阐明颅内动脉瘤的分子遗传学机制，许多研究者利用单核苷酸多态性从遗传相关基因水平寻找颅内动脉瘤的遗传信息；进一步分析颅内动脉瘤的发生、发展和破裂机制。

　　ⅲ型胶原蛋白α1链基因COL3A1

　　过去的研究证实，三型胶原蛋白是形成动脉壁弹性的主要因素。如果缺乏三型胶原蛋白，降低动脉壁弹性，将成为颅内动脉瘤形成的重要危险因素。三型胶原蛋白α1链基因COL3A1定位于染色体2q31-2q32，突变后可引起三型胶原蛋白缺乏。一项关于颅内动脉瘤患者COL3A1基因编码中蛋白质结构部分基因水平的研究证实，一个双等位基因多态性由两个片段组成，即Allelea和Alleleb，长度分别为5.7KB和4.3KB。其中，颅内动脉瘤中断裂Alleleb的发病率明显高于其他人群。然而，一些研究证实，断裂Alleleb可能没有相关的生物效应，这可能是由于其多态性位于基因的内含子。

　　在上述研究中，只分析了COL3A1基因中编码三链螺旋的基因，没有分析N'端和C'端。考虑到N'端和C'端的突变会影响胶原蛋白的功能和结构，一些学者在原有研究的基础上分析了包括N'端和C'端在内的COL3A1基因；结果表明，N'端和C'端没有阳性发现。与正常人群相比，颅内动脉瘤患者的等位基因频率没有明显差异。研究还比较了三型胶原蛋白缺乏患者与正常患者之间的等位基因频率，进一步证实三型胶原蛋白缺乏是颅内动脉瘤形成的独自危险因素。然而，三型胶原蛋白A1链基因COL3A1突变与颅内动脉瘤的相关性尚未得到证实。因此，可以认为COL3A1突变不是颅内动脉瘤的发病因素。

　　内皮糖蛋白

　　内皮糖蛋白是一种细胞膜糖蛋白，在人体血管内皮细胞中表现较高，能与转化生长因子β家族及其受体成员相结合，形成相应的受体复合物，参与血管生成过程。此外，血管平滑肌的发育障碍和内皮重塑过程也与内皮糖蛋白密切相关。当血管上皮细胞内皮糖蛋白含量低于正常水平时，会引起血管平滑肌的发育障碍，控制血管内皮的重塑过程，进而导致各种血管病变。内皮糖蛋白基因位于染色体9q34。

　　目前，关于内皮糖蛋白基因与颅内动脉瘤相关性的研究存在诸多争议。关于颅内动脉瘤和多态遗传变型的研究也相继进行。研究对比了散发性颅内动脉瘤患者和对照组内皮糖蛋白基因外显子7的突变和插入多态性，发现纯合子患者内含子7的插入频率明显高于对照组；结果证实了颅内动脉瘤与多态遗传变型的关系。

　　弹性蛋白基因

　　弹性蛋白基因主要编码血管壁细胞外基质中的弹性蛋白。D7S242含子20/30多态基因的单倍型与颅内动脉瘤密切相关；颅内动脉瘤的易感基因位于染色体7以内。一些学者还分析了颅内动脉瘤患者和对照组的相关基因多态性，发现位于基因外显子22的两个单核苷酸多态位点与颅内动脉瘤有着的关系。

　　MMPs

　　MMPs可以降解细胞外基质，溶解胶原蛋白和弹性蛋白，参与颅内动脉瘤的形成和发展。然而，MMPs与颅内动脉瘤的关系在不同的人群中是不同的。研究分析了南方白人颅内动脉瘤患者MMP-1.MMP-3.MMP-9.MMP-12基因启动子的多态性；结果表明，上述4种MMPs基因的多态性在颅内动脉瘤患者和正常人群中没有明显差异。研究表明，MMPs基因不是颅内动脉瘤的易感因素。

　　载脂蛋白A.载脂蛋白E

　　载脂蛋白A基因位于染色体6q26-6q27，在颅内动脉瘤组织中普遍呈阳性。为了确认颅内动脉瘤家族血清中脂蛋白A水平的增加是否是遗传因素引起的，一些学者研究了载脂蛋白A基因的两个多态位点，主要比较了被测人群与其他人群的K4/PN基因类型的频率，以及K4和PN平均等位基因的频率；结果表明没有明显差异。但与正常对照组相比，颅内动脉瘤家族成员K4平均等位基因频率为7.7，明显低于对照组；建议遗传因素可能导致颅内动脉瘤家族血清中脂蛋白A水平增加。

　　SNP和颅内动脉瘤

　　随着高通量测序和基于全基因组测序的基因表达分析技术的进一步发展，为探索颅内动脉瘤的分子基础提供了有力的手段。利用SNP和基因芯片技术筛选和研究颅内动脉瘤的易感基因已成为当前的趋势和方向。由于遗传异质性，不同种族和地区对颅内动脉瘤的研究差异很大。Zholdybayeva等在哈萨克人群中发现的13个SNPs位点与颅内动脉瘤的风险有关。120例颅内动脉瘤患者在荷兰的一项研究中发现了10例。