脑动脉瘤可以药物治疗吗？脑动脉瘤药物治疗及其靶点

　　脑动脉瘤药物治疗及其靶点（脑动脉瘤可以药物治疗吗）

　　巨噬细胞作为动脉瘤进展的重要环节，在动脉瘤的发展过程中起着重要的作用。巨噬细胞不是同质的，通常分为经典激活的巨噬细胞(M1)和可替代激活的巨噬细胞(M2)两个子集。通常M1细胞有促炎作用，M2细胞有促进炎症消退和组织修复的作用。巨噬细胞通过干扰素-γ(interferon-γ)和脂多糖(lipopolysacharides和LPS)信号转导的IRF/STAT信号通路极化，使巨噬细胞功能偏向M1表型(通过STAT1)；白细胞介素-4(interleukin-4)和白细胞介素-13(interleukin-13，IL-13)激活IRF/STAT的信号通路。

　　巨噬细胞M1极化后，NF-基因B激活了大量炎症基因的表达，导致组织损伤。在生理状态下，巨噬细胞不仅可以通过常规刺激诱导其发展到M2(如IL-4.IL-13)，还可以通过PPARγ.Krupel样因子等其他转录因子。因此，在研究动脉瘤潜在治疗药物时，可以选择它作为目标位置。

脑动脉瘤可以药物治疗吗

　　1、过氧化物酶体增殖激活受体γ是一种核激素受体，可以在许多细胞中表达，包括内皮细胞、平滑肌细胞和炎性细胞。PPARγ最早用于特异性皮炎。糖尿病性皮炎。心肌再灌注损伤治疗证明它对炎症有抑制作用。作为主流降糖药物，罗格列酮的主要作用是激活PPARγ。

　　Shimada等在2015年研究吡格列酮对颅内动脉瘤的影响。结果表明，它对动脉瘤的发生率没有明显影响，但显著降低了动脉瘤破裂的发生率；这主要与吡格列酮显著降低了脑动脉中巨噬细胞产生的炎症因子（单核细胞趋化因子-1.IL-1和IL-6）的MRNA水平有关，同时降低了M1巨噬细胞对脑动脉的渗透率和巨噬细胞M1/M2的比例。

　　2、二肽基肽酶-4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）也称为淋巴细胞表面标志物。它广泛表达于T细胞和B细胞。巨噬细胞亚群。造血干细胞和各种组织上皮细胞。内皮细胞和腺泡细胞。DDP-4的复杂生物学作用包括激活与细胞膜相关的细胞内信号传导途径。细胞之间的相互作用和酶活性的调节。

　　值得注意的是，DPP-4的表达水平将在炎症过程中增加，这表明DPP-4不仅具有血糖稳定功能，而且还参与了炎症性疾病的发病机制。研究表明，阿格列汀（DPP-4抑制剂）可以预防动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的进展。

　　I阿格列汀2~4周后，IKEDO等颅内动脉瘤雌性老鼠发现动脉瘤明显减少；它抑制了动脉瘤中巨噬细胞的聚集，显著减少了TNF-α.MCP-1和IL-6的表达，防止动脉病变进一步加重。肥大细胞在微生物防御和异常反应中起着主要作用。肥大细胞的去颗粒化增加了MMP-2和MMP-9的表达水平，并诱导一氧化氮合酶损伤血管壁。此外，肥大细胞释放细胞因子，包括TNF-α.IL-1β和MCP-1，可以有效激活M1巨噬细胞。然而，M1巨噬细胞和肥大细胞之间的生物学机制尚不清楚。为了确定肥大细胞在巨噬细胞极化中的潜在作用，还需要进一步研究。肥大细胞也可以作为动脉瘤治疗的潜在位置。

　　3、间充质干细胞(mesenchymalstemcels，mscs）MSCs不仅具有自我更新能力和多向分化潜力，而且具有促进损伤组织再生和修复的能力，对身体的免疫功能也有很强的调节作用。MSCS的主要作用是影响免疫细胞的增殖。分化和免疫因子分泌，抑制免疫反应；因此，它具有很强的抗炎作用。早些时候的研究发现，MSCS静脉注射对人类和动物炎症性疾病有潜在的治疗作用。通过对小鼠腹主动脉瘤模型的进一步研究，发现MSCS治疗组小鼠腹主动脉瘤壁中的肥大细胞数量显著减少，腹主动脉瘤中的MMP-2。MMP-9的表达水平显著降低；它抑制了主动脉壁细胞外基质的降解，延缓了腹主动脉瘤直径的扩大。Kuwabals实验发现，MMMP-2、MMP-9的表达水平显著降低了主动脉瘤的减少。

　　4、阿司匹林(aspirin)环氧合酶-1(cycloxygenases-1、cox-1)和cox-2在血管损伤后被激活。cox-1和cox-2的激活导致前列腺素(prostaglandin、PG)和血栓烷A2(thromboxanea2、TXA2)的增加。它对动脉瘤的发展具有重要意义。阿司匹林是一种选择性的cox-2抑制剂，可以减少与cox-1抑制相关的严重不良反应，但仍有抗炎作用。与其他非甾体抗炎药不同，阿司匹林不可逆地乙酰化cox-1活性位点的丝氨酸残基，修改cox-2的酶活性，使cox-2产生抗炎脂蛋白。

　　虽然COX-2的作用在引起炎症反应方面是理想的，但单剂量的阿司匹林可以抑制血小板凝集数天，从而导致心血管不良反应。作为治疗颅内动脉瘤的潜在药物，它取得了不同程度的成功。研究表明，阿司匹林治疗患者在手术夹闭动脉瘤前，COX-2.MPGES-1和巨噬细胞表达减少；抗血小板药物可以通过抗炎和稳定动脉瘤壁来降低SAH的发生率。

　　5、Krupel样因子2(KLF2)是内皮细胞生理调节的重要调节因子。KLF2在血管中广泛表达，但不同部位的含量不同，其在血管直部的表达明显高于弯曲部分，主要与层流剪切力有关。研究表明，内皮细胞中的炎症因子TNF-α和IL-1β可以降低KLF2的表达。KLF2还可以抑制IL-6.TNF-α等炎症因子引起的内皮活化。其调节主要分为流量依赖性调节和非流量依赖性调节:静态条件或湍流下组蛋白脱乙酰酶5(Histonedeacetylases、HDAC5)和KLF2启动子上的肌细胞增强因子2(Musclelenenenenentfactor2，MEF2)。

　　6、PINCH蛋白是一种粘附斑蛋白，含有5个LIM结构域（LIM1.LIM2.LIMLIM4.LIM5），在细胞粘附、迁移、分化、增值等方面起着重要作用，但其机制尚不清楚。PINCH蛋白在颅内动脉瘤生长破裂中的意义表明，破裂动脉瘤组的PINCH蛋白水平明显高于未破裂动脉瘤组；这可能是预防动脉瘤破裂的关键因素。