「胶质母细胞瘤」治疗-手术-病因症状-INC国际神经外科医生集团

胶质母细胞瘤概述

　　胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人较常见的原发性恶性脑肿瘤，往往是胶质瘤恶化的较终结果。新诊断的GBM通常在可行的情况下进行所谓的较大安全手术切除，然后辅助放疗和伴随的通常是辅助化疗。尽管采用多模式治疗，复发是不可避免的，预后仍然较差。然而，由于缺乏证据，对于治疗复发性GBM的较佳方法还没有达成共识。到目前为止，GBM再手术是否能延长生存尚不确定。关于切除程度对复发后生存的潜在剂量-反应关系，文献也没有定论。

　　我们无法确定复发手术患者临床显著恶化的预测因素。总全切除与再次手术患者的生存率增加相关。与复发手术相比，术后中位生存期延长了6个月。虽然复发性GBM手术后的结果取决于病例的选择，但风险和结果可能与原发切除术没有太大的不同，这是我们从队列研究中观察到的。GBM的手术切除指征在原发性和复发性手术中可能没有太大的不同，因为如果能够以合理的风险获得总全切除，患者可能会受益于切除。

胶质母细胞瘤病因

　　就像任何其他癌症一样，胶质母细胞瘤的病因尚不清楚。风险因素之一被认为是病毒感染。已经检测到病毒感染和胶质母细胞瘤之间的联系，尤其是猿猴病毒和巨细胞病毒。甚至疟疾病菌的携带者也被怀疑有发展成胶质母细胞瘤的风险。

　　男性胶质母细胞瘤的发病率高于女性。这种疾病在亚洲和拉丁美洲更常见。染色体异常，尤其是10号和17号染色体异常被怀疑是促成因素。暴露于辐射或化学物质会增加胶质母细胞瘤的风险。某些已存在的脑肿瘤可能会生长并发展成胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤症状

　　新诊断的胶质母细胞瘤较常见的体征和症状是:

　　头痛，伴有恶心和呕吐有时头晕或眩晕发生。这些症状往往发生在清晨，通常会持续或严重。

　　发作癫痫发作的类型取决于肿瘤在大脑中的位置。它们可以是部分性的(限于大脑的一个部分，相应的一小部分身体受到影响)，复杂的部分性的(人不记得的短暂癫痫发作)，或全身性的(影响大脑的两侧，并涉及意识丧失)。

　　局灶性神经功能缺损(40%至60%)这些问题可能表现为受损的神经、大脑或脊髓功能障碍，并可能影响许多身体功能。

主要症状包括:

　　·运动困难，如瘫痪、虚弱、肌肉失控和不自主运动，如震颤
　　·平衡困难和笨拙
　　·感觉变化，包括身体部分麻木或感觉减弱
　　·视力异常，如复视、视力模糊和周边视力丧失
　　·没有注意到身体或周围环境的一部分，被称为“忽视”
　　·失去协调或失去运动控制
　　·言语或语言问题，如失语症(不理解或不产生单词)、构音障碍(说单词困难)、发音不清、言语理解不佳、书写或阅读困难、不能正确命名物体(异常)
　　·由于手臂或腿无力而行走困难
　　·食欲不振

胶质母细胞瘤诊断/检查

　　根据病史短，高颅压症状出现早且严重的特点，并结合头颅CT.MRI多可作出诊断。

　　1.CT肿瘤呈边界不清的混杂密度。低密度为肿瘤的囊变及坏死，高密度则为肿瘤卒中。瘤周水肿严重，中线移位明显。增强扫描，肿瘤呈不均匀的环状或斑块状强化(图6--3)，环形强化带为肿瘤细胞，不过肿瘤细胞也可延伸至远离“增强带”15mm处。

　　2.MRI肿瘤在上呈低信号，占位征象明显，上肿瘤与水肿呈明显的高信号.注射CD-DTPA后，肿瘤对比增强明显，于水中的脑组织分界清楚，呈花圈样改变(图6-4)。

胶质母细胞瘤治疗

1、靶向治疗：

　　新型的靶向抑制剂，可以选择性地阻断从细胞膜乃至下游细胞信号转导通路上关键的效应分子，从理论上讲，各条细胞信号转导通路都能被特异性抑制。目前，针对恶性胶质母细胞瘤的分子靶向药物还处在临床前研究中。但是，多年的研究已证实，原癌基因（EGF和PDGF及其受体）和肿瘤抑癌基因与恶性胶质母细胞瘤发生、发展密切相关，另外，常见的1p、10p、10q、19q和22q杂合性缺失也影响恶性胶质母细胞瘤的基因表现型。这些已有的研究成功为恶性胶质母细胞瘤的分子靶向治疗提供了研究的靶点。

2、分子免疫治疗：

　　胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。目前有几种有前景的溶瘤病毒和疫苗正在临床实验中。

3、电场疗法：

　　电场治疗是利用电场环境阻断细胞有丝分裂的过程，从而达到干预癌细胞增殖的作用。自从2015年FDA批准TTF疗法用于新诊断的胶母细胞瘤之后，电场疗法就一直为人所关注。在美国巴罗神经学研究所的一项大型临床试验中显示，电场治疗被证明可以延长肿瘤患者的生存期并保持生活质量。一项大型临床研究结果表明，将电场加入化疗的人比单独使用化疗的人有更长的生存机会。

4. 激光间质热疗LITT技术：

　　2018年7月发表在Journal of Oncology（IF: 26）上的一篇LITT治疗胶质母细胞瘤的论文，验证了MRI引导的激光间质热疗法（LITT）对于某些患者的胶质母细胞瘤是安全有效的，与目前的标准治疗相比，平均寿命可延长2个月，对于像这样中位生存期只有12月左右的恶性肿瘤患者来说，这确是个不小的进步。

　　激光间质热疗(Laser Interstitial Thermal Therapy，LITT)是现代精准神经外科的产物，它是MRI磁共振下的一种经皮微创手术，依靠光纤传导近红外激光产生热能作用于靶点，从而选择性地消融病变组织。该技术较大优势在于，不用开颅即可在磁共振的实时引导和监测下，实现对脑深部病变和癫痫病灶的精准消融治疗。INC加拿大James T. Rutka教授曾多次在神外大会上分享了LITT技术的前沿进展和临床成功案例。教授在临床上的研究方向以儿童颅内肿瘤和癫痫为主，他精于清醒开颅术、显微手术，也是新兴的微创技术——激光间质热疗（LITT）的世界开拓者。值得一提的是，教授对于前沿科技的研究和运用一直走在世界前列，他所在的SickKids医院是较早一批拥有完整LITT技术设备的儿童医院。

5. 纳米外科技术切除：

　　过去三十年来，新技术新材料在手术室的应用已经带来了外科手术的进步和患者预后的改善。尤其是新技术的引入极大改善了癌症患者肿瘤切除率。INC世界神经外科顾问团成员教授、加拿大SickKids儿童医院脑瘤研究中心主任、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编James T. Rutka教授在其作为第一作者的《Nanosurgical Resection of Malignant Brain Tumors: Beyond the Cutting Edge》论文中解析了其手术团队在基因工程小鼠模型中使用手持式拉曼扫描仪探测多形性胶质母细胞瘤（GBM）（恶性程度较高的脑瘤）切除的完整性。他们表明手持式拉曼扫描仪可以精确检测嵌入GBM中的金-硅表面增强的拉曼散射纳米颗粒，进而达到肿瘤的完整切除。在这个视角中，我们回顾了纳米技术在神经外科手术中可能的应用，并描述如何将新系统，例如纳米技术，通过改变纳米粒的大小，更进一步地应用于手术室。克服血脑屏障造成的障碍，并使纳米颗粒轭合物功能化，以尽可能高的浓度达到目标。较后，通过对实际手持拉曼光谱仪设备本身的调整，人们可以设想有一天，“纳米外科”手术将成为外科医生设备的一部分。

　　实验数据表明，SERS 图像引导切除GBM 比使用手术显微镜和使用5-ALA技术衍生的肿瘤荧光切除术更有优势。相对于静态拉曼显微镜，手持拉曼扫描仪的优势在于其可操作性和克服突出的脑组织阻碍静态显微镜视野的的问题。手持拉曼扫描仪可以用更好的速度进行数据采集，且可以提供实时操作指导，并且可用于查询手术床的任何角度。相比基于荧光图像引导的切除，例如使用 5-ALA，独特的金二氧化硅SERS 纳米粒子可以产生寿命更长的光信号，因为有机染料分子可以荧光漂白。事实上，有些手持式拉曼扫描仪已经在临床实践中使用，这有利于迅速推动纳米技术进入神经外科手术室。

6. 使用顺铂-金-纳米颗粒偶联物和磁共振引导聚焦超声靶向递送加强胶质母细胞瘤治疗：

　　INC加拿大James T. Rutka教授在其另一篇关于GBM的研究论文《Enhancing glioblastoma treatment using cisplatin-gold-nanoparticle conjugates and targeted delivery with magnetic resonance-guided focused ultrasound》中指出，胶质母细胞瘤 (GBM) 是较常见和较具侵袭性的原发性脑肿瘤，且具高发病率和死亡率。迫切需要一种能够提高现有药物疗效并增强化疗药物通过血脑屏障 (BBB) 递送的策略。作者团队研究了顺铂结合金纳米颗粒 (GNP-UP-Cis) 与 MR 引导聚焦超声 (MRgFUS) 结合以强化 GBM 治疗的可能性。活力测定表明，与游离顺铂相比，GNP-UP-Cis 极大地抑制了 GBM 细胞的生长，并显示出与放射治疗的显着协同作用。此外，在 GNP-UP-Cis 处理的细胞中观察到通过 γH2AX 磷酸化增加的 DNA 损伤，以及增加的铂浓度。在体内，GNP-UP-Cis 大大减少了 GBM 肿瘤的生长，MRgFUS 导致脑组织中 BBB 通透性和 GNP 药物递送增加。我们的研究表明，GNP-Cis 偶联物和 MRgFUS 可用于局部增强靶向化疗药物对脑肿瘤的递送。

7. 分子生物学基因治疗研究：

　　自人类基因组计划完成以来，非编码 RNA (ncRNA)已成为一类重要的遗传调节剂。几类ncRNA，包括microRNA (miRNA)、长链非编码 RNA (lncRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 piwi 相互作用 RNA (piRNA) 已被证明在控制发育和疾病过程中发挥重要作用。INC加拿大Rutka教授在《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications 》中讨论了ncRNA 在调节胶质母细胞瘤 (GBM) 形成和进展中的潜在作用，以及开发ncRNA在诊断和治疗GBM中潜能的策略。教授指出，在分子生物学时代，随着先进基因测序技术的发展，已经发现了几种不同类别的 ncRNA，包括 microRNA (miRNA)、非编码 RNA (lncRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 piwi 相互作用的 RNA (piRNA)，这些已被联系到许多重要的发育和疾病过程，并正在被作为临床和治疗靶点。