人源异种移植模型胶质母细胞瘤应用研究

　　人源异种移植模型胶质母细胞瘤应用研究。

　　1、人源异种移植模型在胶质母细胞瘤中的应用研究。

　　近年来，胶质母细胞瘤的治疗面临困难。随着人源异种移植模型在血液疾病、胃癌、卵巢癌等肿瘤方面的成就，人源异种移植模型已成为胶质母细胞瘤治疗的焦点。研究指出，鼠脑肿瘤组织后肿瘤形成快，肿瘤率高，肿瘤对周围正常组织浸润生长，伴有新血管形成，其生物学特征接近人脑胶质瘤，适合研究胶质瘤的发病机制和治疗，但模型与患者肿瘤重要分子特征的相似性尚不清楚。

　　较新开发的胶质母细胞瘤人源异种移植模型可以将肿瘤细胞注射到玻璃腔中，为模拟肿瘤的生物学行为提供了更简单合适的方法。Brown建立了20个恶性胶质瘤人源异种移植模型，用于分析蛋白质组学，分析了几种蛋白质的表达和活性，包括表皮生长因子受体(epidermalgrowhfactor、egfr)。结果表明，EGFR高活性小鼠是一种很好的临床前模型，可以为部分EGFR高活性肿瘤的GBM患者提供治疗。

　　TP53在许多继发性GBM中被广泛表达，TP53突变和非功能P53可能表现出特定的辅助治疗易患性和不同的术后结果。Radaelli通过建立移植模型的研究证实，这种表达模式在移植模型中也是如此。因此，小鼠模型可以作为临床前研究的有力工具，用来测试TP53突变设计新辅助治疗方案的可行性。

　　Grobben等研究表明，小鼠脑中的异种移植肿瘤细胞与大多数肿瘤细胞相同，一般围绕血管和神经纤维生长迁移，神经胶质瘤细胞生长在血管周围，表现为亲内皮基底膜的性质，表明胶质瘤细胞的生长与内皮细胞密切相关。

　　利用胶质瘤人源异种移植模型，Chen等较新研究进一步证实，通过控制生物钟相关蛋白质CLOCK和趋化因子OLFML3的功能，可以控制小胶质细胞的渗透和胶质瘤干细胞(GSCs)的干燥，研究结果显示，荷瘤小鼠的生存期明显延长。Fadi等较近将建立的人类胶质母细胞瘤器官(Glioblastomaorganoids、GBOs)移植到成年小鼠的大脑中，GBOS表现出对周围组织的快速渗透，并保留了胶质母细胞瘤的异质性和许多关键特征，因此可以快速研究制定患者的精确治疗策略，及时测试个性化治疗反应，广泛应用于胶质母细胞瘤的基础和转化研究。

　　2、人源异种移植模型在胶质母细胞瘤免疫治疗研究中的应用。

　　人源异种移植模型结合嵌合抗原受体T(chimericantigenreceptortransducedT，CAR-T)细胞治疗癌症已成为近年来肿瘤免疫治疗的一种新方法。研究指出，CAR-T细胞能增强抗肿瘤作用，是对B细胞恶性肿瘤。在胶质母细胞瘤PDX动物模型研究中，EGFRIII型突变体(EGFRVIIII)的CAR-T治疗产生了有前途的结果，控制了小鼠颅内肿瘤的生长，目前正在对胶质母细胞瘤患者进行临床试验。

　　研究发现，与单独靶向表皮生长因子受体2(HER2)的CAR-T细胞相比，胶质母细胞瘤通过双特异性T细胞结合靶向HER2和白介素13受体α2的策略，在去除肿瘤细胞方面显示出更高的效率和更少的抗原逃逸变体。Wing等将溶瘤病毒与过继性CAR-T细胞结合，提高了PDX小鼠肿瘤模型的抗肿瘤效果，延长了其存活率，为实体瘤免疫治疗研究提供了新的策略。

　　利用PDX小鼠模型研究发现，自然杀伤细胞(naturalkillercells，NK)失活可导致GBM远处转移，通过静脉或肿瘤将NK细胞移植到原位GBM模型，可诱导GBM细胞凋亡。因此，通过补充大脑中的NK细胞来治疗GBM可能是一种潜在的免疫治疗策略。