肌无力综合征

肌无力综合征概况

　　Lambert-Eaton肌无力综合征，(Lambert-Eaton myasthenic syndrome 、LEMS)是一种累及神经 -肌肉连接突触前膜电压门控式Ca离子通道，进而影响兴奋-收缩耦联过程的罕见自身免疫性疾病。该疾病对电压门控式Ca离子通道的抑制使得突触前膜释放的乙酰胆碱减少，进而影响到终板电位的产生以及肌肉的收缩过程。LEMS在病因学类似于重症肌无力，但二者在临床表现与发病特点上存在诸多差异。 Lambert-Eaton肌无力综合征易发人群为中老年患者，青少年偶有累及。因其较为罕见，故目前尚未有针对该病的发病率统计。

肌无力综合征病因

　　尽管作为一个独立的疾病，但约有50%的Lambert-Eaton肌无力综合征发生于肿瘤相关患者人群中。可合并Lambert-Eaton肌无力综合征的常见肿瘤疾病包括小细胞肺癌，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌以及膀胱移形细胞癌。与胸腺相关的肌无力综合征包括重症肌无力，通常会因活动时无力，而Lambert-Eaton肌无力综合征在频繁活动时常会得到缓解。

　　无论是独立发病或是肿瘤相关疾病，Lambert-Eaton肌无力综合征已被确定是免疫源性疾病。1989年，突触前膜电压门控式Ca离子通道的抗体已被证明可导致前膜的乙酰胆碱释放减少。

　　但有一些病人的血清中并没有相关抗体，这类病人的确切发病机制仍有待认定。目前认为，Lambert-Eaton肌无力综合征与肺小细胞癌合并发生的病因是因为针对肿瘤细胞的抗体对神经肌肉接头处的离子通道蛋白产生了交叉反应。

肌无力综合征症状

　　大部分患者是40岁以上的男性，肌无力症状可较癌肿先出现，表现四肢近端及躯干无力，下肢症状重于上肢，短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后肌力明显减弱，呈病态疲劳。一般不累及眼肌与延髓支配的肌肉，近年来报道延髓症状较前有增多，但其发生率远低于重症肌无力。呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。腱反射特别是下肢反射经常减弱或消失，但运动后腱反射可恢复。少数患者可有肢体感觉异常和疼痛。可出现自主神经功能异常，表现为口干、阳痿等。在一些患者中可以见到LEMS与亚急性小脑变性和脑脊髓炎伴随发展。

　　(1) 多于50-70岁发病，男女之比5:1。通常亚急性起病，病程进展可不同，通常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳。患肌分布于MG不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆带及下肢肌、肩胛带等症状尤其明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病(carcinomatious polyneuropathy)可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑病及小脑变性等。部分患者主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。

　　(2) 首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见，受累程度较轻。约62%的患者起病及下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上患者出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液减少、体位性低血压、瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑神经支配肌无力、肌痛及僵直等。

　　(3) SCLC-LEMS与NT-LEMS临床表现相似。①SCLC-LEMS：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤;多在60-70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡;本病可见于儿童，通常与肿瘤无关;②NT-LEMS：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺可能亢进、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型糖尿病和重症肌无力等，有报道伴亚急性小脑变性。

肌无力综合征检查

　　1. 神经电生理检查

　　（1） 低频（<10Hz）重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频（20-50Hz）重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩（持续15秒或更长），动作电位波幅明显增加（增量反应），增高2-20倍（波幅增高200%以上为阳性）。神经重复电刺激恰与MG表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进ACh单位性释放所致。

　　（2） 大力收缩15秒钟后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐（jitter）增加。

　　（3） LEMS周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，MG病人则正常或接近正常。

　　2. 腾喜龙试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如MG患者敏感。

　　3. 本病患者血清AChR-Ab水平不增高，个别可合并眼睑下垂及AChR-Ab阳性。约34%的肌无力综合征患者有器官特异性抗体和免疫球蛋白异常（如IgGk副蛋白）。血清肌酶谱多正常。测量电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力综合征P/Q型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，MG≤5%，有助于鉴别。

　　4. 本病患者HLA-B8和DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。

　　5. 本病肌活检如MG所见，为正常或轻微非特异性变化。

肌无力综合征治疗

　　治疗原发病：针对原发肿瘤的治疗可以使神经系统症状获得改善。诊断LEMS即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦发现原发性肿瘤应进行病因治疗如手术、深部放疗及化疗等，缓解肿瘤症状，并可能改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，但常可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据应随访3年以上，定期复查，给予泼尼松80mg隔日口服，硫唑嘌呤2-3mg/(kg.d)口服，症状好转或缓解后泼尼松应减量。因肿瘤可能很小，甚至尸检也不能发现。有的作者在非肿瘤患者经反复血浆交换疗法、泼尼松与硫唑嘌呤联合应用，取得很好疗效，但血浆交换疗效是短暂的。

　　(1) 症状性治疗方面可以应用乙酰胆碱释放增强剂，例如3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine, DAP)可以增加神经肌肉接头突触前膜ACh释放，剂量10-20mg/d，分4-5次口服。可与吡啶斯的明合用，副作用小，相对无毒性。有时服药后1小时出现口周感觉异常、胃肠道症状，偶有癫痫发作及精神混乱等副作用，癫痫发作与剂量相关，当每天大于100mg时容易出现。偶有室上性心动过速、和心肌梗死的报道。

　　盐酸胍使ACh释放增加而使症状改善，增强肌力较新斯的明及吡啶斯的明有效，剂量10-30mg/(kg.d)，分4次口服。有骨髓抑制、间质性肾炎、肾小管坏死、胃肠道障碍、心房颤动及低血压等严重副作用，应从小剂量开始，尽早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。已被3,4-二氨基吡啶取代。

　　(2) 胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明及新斯的明通常无效，细胞毒性药物应慎用。经胃肠道外给镁可阻止ACh释放，加重肌无力，应慎用影响神经肌肉接头传导药物，如氨基糖甙类抗生素，钙通道阻滞剂如异搏定、普鲁卡因胺、奎尼丁，β-肾上腺素阻滞剂和锂等;右旋箭毒碱、琥珀酰胆碱、氯化物、三碘季铵酚及肌松剂对本病均有不良作用，使肌无力加重，甚至死亡。

　　(3) 在上述治疗无效的情况下，可考虑应用免疫抑制剂、血浆交换或免疫球蛋白冲击治疗。与其他类型的神经系统副肿瘤综合征不同，血浆置换和免疫抑制剂有一定的治疗效果。Streib和Rothner用泼尼松治疗本病可使患者病情长期改善，免疫球蛋白静脉滴注也可有效。泼尼松 25-60mg/d可与硫唑嘌呤2.3-2.9mg/(kg.d)隔日交替使用，辅以免疫球蛋白静脉疗法，起效需数月至1年，肌力可完全或部分恢复。亦有应用利妥昔单抗有效的报道。

肌无力综合征并发症

　　1.先天性终板Ach酯酶缺乏：本病均发生于男性，出生即出现所有骨骼肌无力和异常易疲劳。肌活检正常，光镜及电镜细胞化学检查发现Ach酯酶缺如儤。

　　2.慢通道综合征：婴儿、儿童或成人期起病渐进性加重，可有数年的间歇期。典型肌无力表现可累及颈、肩和指伸肌，可有轻至中度上睑下垂，眼外肌活动受限，下颌肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和躯干肌等不同程度肌无力，下肢相对幸免。受累肌肉可见肌萎缩和易疲劳，严重受累肢体腱反射降低。

　　3.先天性乙酰胆碱受体缺乏：常在婴儿期起病，临床症状及电生理特征与重症肌无力相似。肌肉活检显示AchR数量减少火罐网，胆碱酯酶正常。血清AchR-Ab阴性，终板区未见免疫复合物。

　　4.药物引起的重症肌无力。

肌无力综合征预防

　　1、防止感冒，感冒容易引起上呼吸道感染，但感染容易引起肌无力危象，加重病情。预防流感要适应自然和及时的改变，衣服，饮食，生活，工作和休息应合理安排。武汉脑研究所指出，流感尽量少去公共场所，注意饮食卫生防病进入的嘴。得了感冒是早期治疗，特别是用于治疗肌无力的经验丰富的医生的诊断和治疗的肌无力患者，因为有很多是需要避免使用。

　　2、调节情绪，心理平衡。治疗肌无力的这些无休止的，还需要医务人员耐心好思想政治工作，需要家庭护理，支持和治疗，相信科学，保持愉快的心情，抑郁，恐惧，悲观，去除不耐烦的不良心理，树立信心。乐观是提高疗效，促进健康的概念的重要性。

　　3、注重锻炼，锻炼增强体质，但不能运动过量，特别是肌无力患者过度运动会加重症状。对于重病患者或长期卧床不起的病人，应给予适当的按摩防止褥疮。

　　4、心理护理，要注意的是克服悲观和忧郁的情绪。肌无力患者病程长，疗效慢，用量大，许多患者因此导致失望，悲观。