「一人得了病，血亲遭遗传」：原来烟雾病也爱玩“接龙”！

　　对于疑难神经外科疾病的患者而言，身体的病痛、精神的折磨就像一场漫长的阴雨，不仅要警惕随时降临的雷鸣，更要忍受无时无刻的潮湿。

　　然而，如果所患疾病还有遗传的风险，那么治疗就不再是一个人所要考虑的事情了。

　　烟雾病（MMD）就是这样一种十分“狡猾且难缠”的脑血管闭塞性疾病。研究表明MMD有一定的家族聚集性，且有MMD家族史的人群较普通人群发病率高30-40倍。

　　已有MMD患者表现出常染色体显性遗传特点，提示遗传因素参与MMD的发病。

　　INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科专家团（WNEG）成员、国际烟雾病专家、日本东京女子医科大学神经外科主任川岛明次教授（Akitsugu Kawashima）就已对MMD的遗传性特征进行了相关研究，并报道了一个MMD家族案例，不仅证实MMD的易感基因RNF213的基因型-表型相关性，更论述了罕见的RNF213变异如何影响MMD中RNF213的临床表现及功能。

川岛明次教授（Akitsugu Kawashima）

　　国际知名脑血管搭桥手术专家

　　烟雾病国际手术专家

　　世界知名脑血管搭桥手术专家

　　日本知名脑血管病手术专家

　　日本东京女子医科大学八千代医疗中心神经外科主席

　　日本神经外科学会委员

　　日本脑卒中协会委员

　　日本脑卒中外科学会委员

　　日本急诊医学会委员

　　家族竟有3人同患MMD：Kawashima教授案例分享

　　53岁女性，无动脉硬化危险因素，经历过冠状动脉疾病，随后行冠状动脉搭桥手术。在经历突然腹痛后，腹部超声和上消化道内窥镜检查未见异常，但腹部造影剂计算机断层扫描显示腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄（图1B&C）。

　　而在查看了她的家族史后，发现她的2个孩子和叔叔有典型的烟雾病和RNF213 p.R4810K杂合子变异，3人均进行了血运重建术（图1A）。

　　但是这位女性头部除了不规则的颅内动脉壁，MRI并没有显示烟雾病的（图1D），也从未经历过短暂的或永久性的神经系统症状。

　　由于具有烟雾病家族史，她进行了基因调查，发现RNF213 p.R4810K纯合子变异体（图1E&F）。经检查，腹部疾病或MMD的共病尚未得到证实，目前，腹动脉狭窄与RNF213之间的关系尚未见报道。

　　MMD遗传学研究：小心“直系传直系”

　　MMD的发病机制是什么？

　　MMD的发病原因至今尚未有定论。曾经有学者认为头颈部感染（例如扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎、中耳炎、颈淋巴结炎等）以及中枢神经系统感染（例如结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎）是烟雾病的诱因，也有学者认为与钩端螺旋体感染有关。

　　但是，有研究显示MMD患者的EB病毒DNA和病毒抗体检出率显著高于正常人。不过，大样本病例统计学分析显示，MMD的发生与这些感染没有相关性，而是全身性疾病的一种局部反映。

　　MMD真的会遗传给直系亲属吗？

　　6%~12%的MMD患者有家族史，患者直系亲属间的MMD发生率比普通人高出42倍之多，其中，患者子女的MMD发生率比正常人高出37倍！意味着遗传因素在MMD的发病过程中起着非常重要的作用。

　　MMD的致病基因研究一直是MMD研究中的重点课题，1995年，研究首次发现人白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）B51与MMD之间具有显著相关性。

　　21世纪初，通过微卫星标记基因组扫描研究和单核苷酸多态性标记基因组扫描研究，已经发现了多个基因位点与MMD相关，包括D6S441、3p24.2-26、8q23、17q25.3等，且部分基因的相关度较强，说明MMD可能是一种多基因遗传性疾病。

　　在对MMD患者亲属进行经颅多普勒（transcranial Doppler,TCD）筛查后发现，约15%的MMD患者具有家族史。

　　如果家族中有人不幸被确诊为MMD，那么就需要引起警惕，也许家族内的MMD患者不止一位，尤其是对于直系亲属而言，必要时可前往医院进行相关检查，及早发现，才能得到有效治疗。

　　RNF213与MMD有什么关系？

　　近年来，随着DNA测序技术自动化程度和基因分型技术的不断提高，全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）方法被应用于MMD的遗传学研究。

　　早在2011年，GWAS研究结果发现了MMD的易感基因——RNF213。随后，多项研究同样证实了RNF213基因在MMD中的易感性。

　　此外，Kawashima教授在其研究中论证了RNF213的基因型-表型相关性。研究表明，尽管基因型的频率或影响在每个种族中不同，但RNF213的纯合变异与日本、韩国MMD患者发病时严重的临床表现或发病时年龄较小有关。

　　同时，RNF213的另一个罕见变体可能会严重影响RNF213的表型。在另一项研究中，Kawashima教授论述了罕见的RNF213变异如何影响MMD中RNF213的临床表型或功能。这项研究包括151例日本MMD患者。

　　在对RNF213中的所有编码外显子进行靶向重测序后，Kawashima教授及其团队研究了临床表型并统计分析了基因型-表型相关性，在人类RNF213的3D模型上映射了RNF213变体，并分析了由变体引起的结构变化。

　　151例患者发病时基因型和临床表型之间的相关性。TIA：短暂性脑缺血发作，CI：脑梗塞，CH：发病时脑出血，铃木4-6级，Bil：双侧性，PCA：大脑后动脉受累，FH：家族史。

　　在10例（6.6%）、111例（73.5%）和30例（19.9%）MMD患者中分别检测到RNF213 p.R4810K纯合变异、p.R4810K杂合变异和野生型。

　　此外，在16例（10.6%）患者中检测到15种罕见变异。除了p.R4810K纯合子变异的影响外，具有其他罕见变异的儿童患者发病时脑梗死的频率（3/6，50.0%，P=0.006）高于仅具有p.R4810K杂合变异或无变异的儿童患者（2/51，3.9%）。

　　在RNF213的3D建模中，儿童患者中发现的大多数罕见变异位于E3模块中，并与盐桥丢失有关，这与成年患者的结果相反。意味着罕见RNF213变异的临床表型、突变位置及其预测的结构变化在儿童和成人MMD患者之间存在差异。

　　RNF213的模块和结构域以及变体在3D结构中的位置。A-RNF213的模块和结构域，由三个模块（N端N臂模块、AAA模块和E3模块）及其连接接头结构域、铰链结构域和C端结构域（CTD）组成。B-在RNF213的三维结构模型中，RNF213 p.R4810K和在儿童患者中检测到的其他罕见变异。C-在RNF213的3D模型中，仅在成年患者中检测到RNF213 p.R4810K和其他罕见变异。

　　除了p.R4810K纯合子变体外，罕见的RNF213变体也可以影响MMD临床表型或结构变化，这可能导致RNF213的不稳定。

　　最后，Kawashima教授还提到，其他疾病，如颅内动脉狭窄、烟雾综合征、颅外动脉狭窄或脑动脉瘤，都可能受到RNF213的影响。

　　血运重建术：治疗MMD能“万无一失”吗？

　　血运重建术是什么？

　　血运重建术常见的手术方式包括直接血运重建术、间接血运重建术和联合血运重建术。

　　（1）直接血运重建术包括颞浅动脉-大脑中动脉分支吻合术、颞浅动脉-大脑前动脉分支吻合术、颞浅动脉-大脑后动脉分支吻合术等，其中颞浅动脉-大脑中动脉分支吻合术是比较常用的一种手术方式，通常受体血管为大脑中动脉M4段。当大脑中动脉分支过于纤细或者低灌注区域在大脑前动脉或大脑后动脉区域的时候，后两种手术方式可作为替代。

　　（2）间接血运重建术的方式较多，包括脑-硬脑膜-动脉血管融合术、脑-肌肉血管融合术、脑-硬脑膜-动脉-肌肉血管融合术等。

　　（3）联合血运重建术是直接血运重建术与间接血运重建术的联合运用。

　　术后会出现并发症吗？

　　（1）高灌注综合征：是MMD血运重建术后较常见的并发症。尤其是颞浅动脉-大脑中动脉分支吻合术后，高灌注综合征的发生率可高达50%，明显高于其他闭塞性脑血管疾病。

　　（2）缺血型并发症：包括短暂性脑缺血发作(TIA)和术后脑梗死。血运重建术后1个月为缺血型并发症的高发时期，发生率为10%左右。其中成人患者的发病率高于儿童患者，这可能与成人患者较儿童患者血管的愈合能力更差，烟雾状血管的消失更缓慢，代偿能力还未完全体现有关。

　　（3）手-口综合征(cheiro-oral syndrome，COS)：是指在无运动障碍的情况下出现的术区对侧阵发性、一过性、反复发作的嘴角周围以及手痛觉、温觉、触觉的异常，常发生于脑血流重建术后3~5天，且每次持续时间不超过24小时，但由于其症状轻微，容易被忽视。

　　（4）硬膜下积血：可能与烟雾病患者长期的脑血流灌注不足导致不同程度的脑萎缩，以及手术过程中脑脊液的释放有关。

　　（5）癫痫：发生率可达18.9%。按照癫痫发生时间与手术之间的关系，可以将其分为4类：即发癫痫(术后24h内发生)、早发癫痫(术后1周内发生)、晚发癫痫(术后8~30天内发生)、迟发性癫痫(术后1个月后发生)。

　　术后再次出血怎么办？

　　在其研究中表明，直接颅外-颅内（EC-IC）旁路手术不仅对减少缺血性卒中起着重要的作用，而且对成年患者的再出血风险也起着重要的作用。

　　日本成人烟雾病试验的亚组分析表明，后循环区域出血的患者再出血的风险非常高，并且从直接EC-IC搭桥术中获得的益处更大。然而，短时间内反复发作缺血性卒中的MMD患者的手术治疗仍未解决。

　　尽管直接EC-IC旁路手术可以防止加重的缺血性中风，但是围手术期缺血并发症不容忽视，包括直接EC-IC旁路手术在内的治疗方法也不能完全预防缺血性中风，尤其是儿童患者。

　　未来应进行MMD患者认知障碍的研究以及直接EC-IC旁路治疗改善认知障碍的有效性。在准确评估认知障碍（包括MMD患者的影像学表现）后，可以确定直接EC-IC旁路治疗以改善该缺陷的适当指征。

　　参考资料：

　　[1]kawashima et al.(2018).Moyamoya Disease:Indication for Revascularization Surgery and Future Prospects.Japanese Journal of Neurosurgery.27.522-527.

　　[2]Kawashima,Akitsugu.(2023).Difference in Clinical Phenotype,Mutation Position,and Structural Change of RNF213 Rare Variants Between Pediatric and Adult Japanese Patients with Moyamoya Disease.Translational Stroke Research.1-12.

　　[3]kawashima et al.(2021).RNF213 and Clinical Feature.