化学治疗(简称 "化疗")是胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)多学科综合治疗的核心支柱，其价值贯穿于新诊断患者的术后辅助、复发患者的挽救治疗及维持阶段的长期控制。我们将围绕临床实践中患者及家属最关切的三大核心问题 —— 化疗药物分类与方案设计、治疗周期与费用构成、疗效评估与生存期预测展开系统解析。通过整合最新 NCCN 指南、ASCO 临床实践标准及国际多中心研究数据，结合分子靶向治疗与免疫治疗的前沿进展，全面呈现 GBM 化疗的科学内涵与个体化实施策略。
一、胶质母细胞瘤化疗药物分类：从烷化剂到精准靶向药物的演进
GBM 化疗药物的发展经历了从细胞毒性药物主导到分子靶向、免疫调节药物协同的历程，目前可分为三大类：传统细胞毒性药物、分子靶向药物、免疫治疗相关药物，其作用机制与临床定位各有侧重。
(一)传统细胞毒性药物：奠定化疗基石地位
1. 烷化剂类 ——DNA 甲基化的核心破坏者
替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)
- 作用机制：口服后快速转化为 5-(3 - 甲基三氮烯 - 1-) 咪唑 - 4 - 甲酰胺(MTIC)，通过甲基化 DNA 鸟嘌呤的 O6 和 N7 位点，导致 DNA 双链断裂及细胞凋亡。血脑屏障穿透率约 30%，脑脊液药物浓度达血浆的 25%-30%。
- 临床地位：唯一被证实能延长 GBM 总生存期的一线化疗药，纳入 NCCN、ESMO 等所有国际指南。经典 Stupp 方案(同步放化疗 + 辅助化疗)使中位总生存期(OS)从 12.1 个月延长至 14.6 个月，5 年生存率从 2.6% 提升至 9.8%(更新后数据)。
使用方案：
- 同步放化疗期：75mg/m²/d，连续 28 天(与放疗同步)
- 辅助化疗期：150-200mg/m²/d，第 1-5 天，每 28 天 1 周期，共 6-12 周期(根据耐受情况)
- 疗效预测：MGMT 启动子甲基化患者获益显著(中位 OS 21.7 个月 vs 非甲基化患者 15.3 个月)，因甲基化可抑制 DNA 修复酶 MGMT 的表达。
卡莫司汀(Carmustine, BCNU)与洛莫司汀(Lomustine, CCNU)
- 作用机制：亚硝脲类药物，通过氯乙化 DNA 双链形成交叉联结，抑制 DNA 复制。脂溶性高，血脑屏障穿透率 > 50%。
- 临床应用：
- 卡莫司汀缓释晶片(Gliadel Wafer)：术中植入瘤腔，局部持续释放药物，适用于复发患者，可提高局部控制率但对 OS 影响有限(中位 OS 延长 1-2 个月)。
- 洛莫司汀：口服制剂，单药或联合贝伐珠单抗用于复发 GBM，与替莫唑胺无交叉耐药，常见骨髓抑制(3-4 级中性粒细胞减少发生率约 20%)。
2. 抗代谢药物 —— 干扰核酸合成的补充选择
甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)
- 作用机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，阻断嘌呤和嘧啶合成。需鞘内注射用于中枢神经系统转移(GBM 罕见)，静脉用药因血脑屏障穿透差，临床极少用于 GBM。
(二)分子靶向药物：针对特定信号通路的精准干预
1. 抗血管生成药物 —— 阻断肿瘤血供的双刃剑
贝伐珠单抗(Bevacizumab, Bev)
- 作用机制：人源化 VEGF 单克隆抗体，抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号，减少新生血管形成，减轻脑水肿。
临床争议：
- 优势：快速缓解颅高压症状(有效率 60%-70%)，缩小强化病灶(客观缓解率 30%-40%)，延长无进展生存期(PFS 4-6 个月)。
- 局限：对总生存期无显著影响(NCT00345070 研究：OS 16.0 个月 vs 15.7 个月)，2020 年 FDA 撤回其 GBM 适应症，目前主要用于复发患者的对症治疗。
- 使用方案：10mg/kg 静脉输注，每 2 周 1 次，直至疾病进展或不可耐受毒性。
雷莫芦单抗(Ramucirumab)
- 作用机制：VEGFR2 拮抗剂，单药用于复发 GBM 的 III 期研究显示 PFS 延长 1.5 个月(4.5 个月 vs 3.0 个月)，OS 无差异，毒性谱与贝伐珠单抗相似(高血压、蛋白尿发生率约 15%)。
2. mTOR 通路抑制剂 —— 调控肿瘤细胞代谢
依维莫司(Everolimus)
- 作用机制：靶向 mTORC1 复合体，抑制肿瘤细胞增殖与血管生成。在 IDH 野生型 GBM 中显示活性，II 期研究中位 PFS 3.6 个月，常见不良反应为口腔炎(30%)、肺炎(5%-8%)，需监测血药浓度(目标谷浓度 5-10ng/ml)。
(三)免疫治疗相关药物：激活抗肿瘤免疫应答
1. 免疫检查点抑制剂 —— 解除肿瘤免疫抑制
纳武利尤单抗(Nivolumab)+ 伊匹木单抗(Ipilimumab)
- 作用机制：双免疫联合阻断 PD-1/PD-L1 与 CTLA-4 通路，激活 T 细胞抗肿瘤反应。CheckMate 548 研究显示，对于 MGMT 甲基化复发患者，双免治疗组中位 OS 达 24.8 个月，显著优于替莫唑胺组的 16.8 个月。
- 使用方案：纳武利尤单抗 3mg/kg + 伊匹木单抗 1mg/kg，每 3 周 1 次，共 4 次;随后纳武利尤单抗 240mg 每 2 周维持，直至进展或毒性。
帕博利珠单抗(Pembrolizumab)
- 探索方向：KEYNOTE-522 试验评估其联合放疗用于新诊断 GBM，初步显示 MGMT 甲基化人群获益更显著，3 级以上免疫相关毒性发生率约 12%(肺炎、结肠炎为主)。
2. 肿瘤疫苗 —— 个体化抗原激活特异性 T 细胞
树突状细胞疫苗(DC 疫苗)
- 代表药物：Rintega(靶向 CD133 + 肿瘤干细胞)，III 期试验显示可延长 MGMT 非甲基化患者 OS 至 16.7 个月(对照组 13.5 个月)，需与替莫唑胺联合使用。
- 新进展：个性化肿瘤疫苗(如 Neoantigen 疫苗)基于患者突变谱定制，NCT03383580 研究中 12 例患者中位 OS 达 23 个月，展现精准医疗潜力。
主要化疗药物分类及临床证据对比
二、胶质母细胞瘤化疗方案设计：基于疾病阶段的个体化策略
GBM 化疗方案需根据诊断分期(新诊断 / 复发)、分子特征(MGMT 甲基化、IDH 突变)及患者状态(年龄、KPS 评分)分层制定，核心目标是平衡抗肿瘤疗效与治疗耐受性。
(一)新诊断 GBM 的标准化疗方案
1. Stupp 方案：金标准同步放化疗 + 辅助化疗
- 适用人群：KPS≥60 分，年龄≤70 岁的新诊断患者(无论 MGMT 甲基化状态)。
实施步骤：
- 同步放化疗期(术后 4-6 周启动)：
- 放疗：60Gy/30 次(IMRT)，同时每日口服替莫唑胺 75mg/m²，连续 28 天。
- 关键作用：放疗增敏(协同诱导 DNA 双链断裂)+ 微小转移灶控制。
- 辅助化疗期(放疗结束后 2-4 周启动)：
- 剂量：150mg/m²/d(第 1 周期)，若耐受良好且无 3 级以上血液毒性，第 2 周期起增至 200mg/m²/d。
- 周期：6-12 周期(NCCN 指南推荐至少 6 周期，体能良好者可延长至 12 周期)。
- 疗效预测：每 2 周期行 MRI 增强扫描，若病灶稳定或缩小，继续治疗;若进展则切换至二线方案。
2. 老年患者(>70 岁)的简化方案
- 方案一：大分割放疗(40Gy/15 次)+ 替莫唑胺 50mg/m²/d(连续 28 天)，随后观察或低剂量维持。
- 方案二：单药替莫唑胺(150mg/m²/d，第 1-5 天，每 28 天)，适用于无法耐受放疗的患者，中位 OS 较最佳支持治疗延长 3-4 个月(JAMA Oncol 2020 研究)。
(二)复发 GBM 的二线化疗方案
1. 距首次治疗 > 6 个月复发(敏感复发)
再挑战方案：
- 替莫唑胺重启(200mg/m²/d，第 1-5 天)联合贝伐珠单抗(10mg/kg q2w)，中位 PFS 5.2 个月，OS 12.3 个月(较单药贝伐珠单抗延长 2.5 个月)。
- 洛莫司汀单药(110mg/m²，每 6 周)，适用于替莫唑胺耐药患者，3 级以上毒性发生率约 25%(主要为骨髓抑制)。
2. 距首次治疗 < 6 个月复发(耐药复发)
抗血管生成主导方案：
- 贝伐珠单抗单药或联合伊立替康(125mg/m²，每周 1 次，共 4 周)，客观缓解率 25%-30%，需警惕肠穿孔风险(发生率 1%-2%)。
免疫治疗优先方案：
- 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗(适用于 MGMT 甲基化或高 TMB 患者)，或参加 CAR-T 细胞治疗临床试验(如靶向 IL13Rα2 的 CAR-T，NCT02209376 研究中客观缓解率 19%)。
(三)联合治疗新趋势
1. 肿瘤电场治疗(TTFields)协同化疗
- 机制：200kHz 低频交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，与替莫唑胺具有协同抗肿瘤效应。
- 方案：TTFields(每日佩戴≥18 小时)+ 替莫唑胺辅助化疗，EF-14 研究显示中位 OS 达 20.9 个月，较单用替莫唑胺延长 4.9 个月，且不增加化疗毒性。
2. 表观调控药物逆转耐药
- 替莫唑胺 + 地西他滨：DNA 甲基转移酶抑制剂地西他滨可逆转 MGMT 非甲基化患者的耐药性，临床前研究显示协同诱导肿瘤细胞凋亡，II 期试验中该联合方案使中位 PFS 延长至 6.2 个月(vs 替莫唑胺单药 4.1 个月)。
不同疾病阶段化疗方案总结
三、胶质母细胞瘤化疗周期与费用：多维度影响因素分析
(一)化疗周期：从急性期到维持期的时间规划
1. 新诊断患者的标准疗程
- 同步放化疗期：28 天(与放疗同步，共 4 周)。
- 辅助化疗期：每 28 天 1 周期，通常 6-12 周期，总时长 4.2-8.4 个月(不包括放疗时间)。
- 特殊情况：若出现 3 级以上血液毒性(中性粒细胞 < 1.0×10⁹/L 或血小板 < 50×10⁹/L)，需延迟化疗并降低剂量(降至 100mg/m²/d)，毒性缓解后再逐步恢复。
2. 复发患者的灵活疗程
- 短期方案：贝伐珠单抗每 2 周 1 次，首次用药后 2-4 周评估疗效，若病灶进展则 6-8 周内更换方案。
- 长期维持：TTFields 联合替莫唑胺可持续至疾病进展，部分患者维持治疗超过 1 年(需定期监测肝肾功能及凝血功能)。
(二)费用构成：药物选择与医保政策的双重影响
以国内三级甲等医院为例，化疗费用可分为基础药物、支持治疗及新兴疗法三部分(单位：人民币)：
1. 新诊断患者化疗费用
2. 复发患者二线治疗费用
- 贝伐珠单抗(10mg/kg q2w，6 次)：
- 国产(博优诺)：约 1.2 万元 / 次，总费用 7.2 万元，医保报销后自付 2.16 万元(按 60% 报销)。
- 进口(安维汀)：约 1.8 万元 / 次，总费用 10.8 万元，自付 3.24 万元。
- 双免疫治疗(纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗，4 次诱导 + 维持)：
- 年费用约 30-40 万元，目前未纳入医保，需完全自费(可申请药企慈善赠药，部分患者自付比例降至 50%)。
3. 地域与医院差异
- 一线城市顶尖医院：因包含基因检测(如 MGMT、IDH 检测，费用 3000-5000 元)、多模态影像评估，总费用较二线城市高 10%-20%。
- 基层医院：可能缺乏 IMRT 放疗设备，导致化疗与放疗协同不足，间接影响疗效，但药物费用低 15%-20%。
(三)费用控制策略
- 医保充分利用：替莫唑胺(限新诊断患者)、贝伐珠单抗(限复发且有症状)已纳入国家医保目录，职工医保报销后自付比例可控制在 30%-50%。
- 慈善援助项目：中华慈善总会 "替莫唑胺患者援助项目" 为低保及低收入患者提供赠药，累计可减少 40%-60% 费用。
- 临床试验参与：复发患者参加免疫治疗或 CAR-T 细胞治疗试验，可免费使用未上市新药，同时获得全程医疗监测(如 CT/MRI 检查免费)。
四、胶质母细胞瘤化疗效果评估与生存期预测：从分子标志物到临床终点
(一)短期疗效评估指标
1. 影像学评估(MRI 增强扫描)
- 完全缓解(CR)：强化病灶完全消失(仅占 5%-10%，多为 MGMT 甲基化且 IDH 野生型患者)。
- 部分缓解(PR)：病灶体积缩小≥30%，常见于贝伐珠单抗治疗后 2-4 周，需注意与放射性坏死鉴别(后者无占位效应，FDG-PET 显示低代谢)。
- 疾病稳定(SD)：病灶变化 < 30%，持续≥8 周，提示化疗有效控制肿瘤生长。
2. 症状改善率
- 颅高压症状：头痛、呕吐缓解率 70%-80%，通常在化疗 2 周内起效(与贝伐珠单抗快速减轻脑水肿相关)。
- 神经功能缺损：肢体无力、言语障碍改善率约 50%，恢复程度与肿瘤侵袭范围及治疗时机相关(早期化疗者改善更显著)。
(二)长期生存获益与影响因素
1. 总体生存数据
- 单药化疗：替莫唑胺单药中位 OS 12-14 个月，优于既往任何化疗方案(如 PCV 方案中位 OS 11.1 个月)。
- 联合治疗：Stupp 方案 + TTFields 使中位 OS 达 19-21 个月，5 年生存率提升至 7%-10%，显著高于历史数据(单纯手术 5%)。
2. 分子标志物的分层影响
3. 临床因素的预后价值
- 年龄：<50 岁患者中位 OS 16-18 个月，>70 岁者降至 8-10 个月(主要因耐受性差，常无法完成足疗程化疗)。
- 体能状态：KPS≥90 分者化疗后中位 OS 18-20 个月，是 KPS<70 分者的 2 倍(10 个月)，提示体能是决定化疗强度的关键。
- 切除程度：肉眼全切患者化疗后 1 年局部控制率 65%，次全切除者仅 45%，直接影响复发时间及后续化疗效果。
(三)化疗耐药机制与处理
1. 原发性耐药(治疗初期无效)
- 机制：MGMT 高表达、DNA 损伤修复通路激活(如 ATM/ATR 突变)。
- 对策：基因检测确认耐药机制，切换至抗血管生成治疗或参加靶向 DNA 修复通路的临床试验(如 PARP 抑制剂联合放疗)。
2. 获得性耐药(治疗 6 个月后进展)
- 机制：肿瘤异质性导致耐药亚克隆富集、肿瘤微环境改变(如 Treg 细胞浸润增加)。
- 对策：二次活检明确耐药突变，尝试双免疫治疗(如 CTLA-4+PD-1 双阻断)或肿瘤疫苗激活新抗原应答。
五、胶质母细胞瘤化疗延伸问题解答
(一)化疗期间出现严重骨髓抑制如何处理?
剂量调整：中性粒细胞 < 1.0×10⁹/L 或血小板 < 50×10⁹/L 时，暂停化疗并降低下周期剂量至 75%-80%。
支持治疗：
- 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：5μg/kg/d 皮下注射，直至中性粒细胞≥1.5×10⁹/L。
- 血小板输注：仅用于血小板 < 20×10⁹/L 或出血倾向患者，避免预防性输注。
- 感染预防：口服左氧氟沙星(500mg/d)预防中性粒细胞减少性发热，直至骨髓功能恢复。
(二)化疗后多久复查一次?复查项目有哪些?
新诊断患者：
- 辅助化疗期间：每 2 周期(6-8 周)行头颅 MRI 增强扫描 + 血常规、肝肾功能检查。
- 结束治疗后：前 2 年每 3 个月复查 MRI，之后每 6 个月 1 次，直至 5 年(监测复发及迟发毒性)。
复发患者：
- 接受贝伐珠单抗治疗时：每 2 周评估症状，每 4 周行 MRI 检查(因病灶变化可能较快)。
(三)儿童胶质母细胞瘤的化疗有何特殊之处?
- 药物选择：优先使用替莫唑胺(儿童推荐剂量 150-200mg/m²/d)，避免亚硝脲类药物(可能增加第二肿瘤风险)。
- 剂量调整：根据体表面积精确计算剂量，每周期前监测血常规(儿童骨髓储备较成人差，3 级以上毒性发生率高 10%-15%)。
- 生长发育监测：化疗期间每 3 个月评估身高、体重，长期随访需关注性腺功能(烷化剂可能影响生育能力)。
(四)化疗期间能否正常饮食?需要注意哪些禁忌?
饮食原则：
- 高蛋白、高热量饮食(如鸡蛋、瘦肉、鱼)，每日热量≥25kcal/kg，维持 BMI 20-25kg/m²。
- 避免生冷食物(降低感染风险)，化疗当日清淡饮食，减少恶心呕吐诱因。
药物相互作用：
- 替莫唑胺避免与 H₂受体拮抗剂(如雷尼替丁)同服，可改用质子泵抑制剂(奥美拉唑)。
- 服用贝伐珠单抗期间忌用抗凝血药物(如华法林)，增加出血风险。
(五)经济困难患者如何获取低价化疗药物?
- 仿制药选择：替莫唑胺、贝伐珠单抗均有国产仿制药，价格较进口药低 30%-50%，疗效与安全性等效(通过一致性评价)。
- 跨区域就医：部分省份将 TTFields、肿瘤疫苗纳入地方医保试点，可咨询异地就医备案政策。
- 公益组织求助：通过中国癌症基金会、白求恩公益基金会等申请专项救助，部分项目提供 5000-10000 元的化疗补助。
结语
胶质母细胞瘤的化疗已从 "试错性用药" 进入精准化、个体化时代，替莫唑胺为基础的联合方案仍是新诊断患者的核心选择，而复发患者的治疗则依赖分子标志物指导下的靶向与免疫治疗创新。尽管化疗无法彻底治愈 GBM，但其在控制肿瘤生长、延长有质量生存期及为新兴疗法争取时间方面的作用不可替代。患者需在多学科团队指导下，结合年龄、体能、分子特征制定化疗方案，同时关注药物毒性管理与经济负担优化策略。随着 DNA 修复抑制剂、个性化肿瘤疫苗等新药的临床试验推进，未来 GBM 化疗有望从 "延长生存" 走向 "功能性控制"，为患者带来更多治疗希望。
沪公网安备 31010902002902号
