在儿童中枢神经系统肿瘤的诊疗图谱中，髓母细胞瘤始终占据着特殊位置 —— 这种起源于小脑发育区的恶性肿瘤，虽仅占儿童脑瘤的 15%-20%，却因其高度侵袭性和分子异质性成为研究焦点。随着精准医学的发展，基于分子特征的分型体系彻底改变了传统病理诊断模式，其中非 SHH 活化型髓母细胞瘤作为四大分子亚型(WNT 型、SHH 型、Group 3 型、Group 4 型)中的重要组成，涵盖了约 40%-50% 的病例。本文将从分子本质、致病机制、临床表征到诊疗策略展开全景式解析，揭示这一复杂疾病的多维面貌。
一、疾病定义与分子分型重构：超越病理形态的精准分类
传统组织学分型(经典型、促纤维增生型、大细胞 / 间变型)曾主导临床决策，但日益凸显的疗效差异促使学界转向分子层面探索。2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类确立了基于分子特征的髓母细胞瘤分型体系，将非 SHH 活化型明确划分为 WNT 活化型(约 11%)、Group 3 型(约 22%)和 Group 4 型(约 26%)，三者均不依赖刺猬信号通路(SHH)激活，却在遗传背景、细胞起源和临床行为上展现显著差异。
(一)WNT 活化型：染色体稳定性的独特范例
该亚型以 CTNNB1 基因(编码 β- 连环蛋白)体细胞突变(>90%)为标志，导致 WNT/β- 连环蛋白通路持续激活。特征性染色体改变为 6 号染色体长臂缺失(6q-)，而其他染色体异常罕见，这在髓母细胞瘤中独树一帜。肿瘤细胞多呈现经典型组织学形态，好发于大龄儿童及成人，仅 5% 病例发生于 5 岁以下儿童，且极少出现脑脊液播散(M 分期低)，是预后最佳的亚型，5 年总生存率超过 90%。
(二)Group 3 型：MYC 驱动的侵袭性表型
约 70% 病例存在 MYC 基因扩增或过表达，这一特征与肿瘤快速增殖、恶性程度密切相关。染色体异常以 17q 增益(70%)、1q 增益(50%)和 10q 缺失(40%)为主，DNA 甲基化谱显示与原始神经外胚层肿瘤有部分重叠。该亚型偏好婴幼儿，40% 病例发生在 3 岁前，常见于中线部位，易发生脑脊液转移(M + 比例达 40%)，是预后最差的亚型，高危组 5 年总生存率不足 50%。
(三)Group 4 型：异质性最强的临床实体
以 1q 增益(85%)、17p 缺失(70%)和 10q 缺失(50%)为典型染色体改变，约 30% 病例存在 N-MYC 或 DDX3X 基因突变。甲基化分析显示其起源可能与小脑前体细胞或顶盖前区祖细胞相关。发病高峰在 6-10 岁，男女比例 2:1.多位于小脑半球，播散转移率约 30%，预后介于 WNT 型与 Group 3 型之间，标准危险组 5 年生存率约 70%-80%。
三种亚型的分子特征差异不仅重构了疾病认知，更直接指导临床分层治疗，打破了 "髓母细胞瘤是单一疾病" 的传统观念。
二、非SHH活化型髓母细胞瘤病因学探索：遗传与环境的交互作用网络
非 SHH 活化型髓母细胞瘤的发生是多步骤、多因素作用的结果，涉及种系突变、体细胞变异及表观遗传调控的复杂网络，不同亚型在致病机制上呈现明显分野。
(一)种系遗传基础：罕见但关键的致病因素
WNT 型的种系突变：尽管该亚型以体细胞 CTNNB1 突变为特征，约 1% 病例与遗传性肿瘤综合征相关，如加德纳综合征(APC 基因突变)，其发生髓母细胞瘤的风险较常人高 100 倍。
Group 3/4 型的易感基因：CDKN2A/B 纯合缺失(9p21.3)在 Group 3 型中发生率为 15%，该区域编码 p16INK4A 和 p14ARF 肿瘤抑制蛋白，其失活导致细胞周期调控失控。此外，DICER1 基因突变与 Group 4 型的关联在家族性病例中被证实，提示 RNA 干扰通路异常参与发病。
(二)体细胞变异：驱动肿瘤发生的核心事件
WNT 通路异常：除 CTNNB1 突变(Ser45 磷酸化位点突变导致 β- 连环蛋白降解受阻)，约 5% 病例存在 APC 基因体细胞突变，共同导致细胞核内 β- 连环蛋白积累，激活 C-MYC、CYCLIN D1 等靶基因转录。
Group 3 型的 MYC 依赖性：MYC 基因扩增(通常位于 17q24.3)导致 c-MYC 蛋白过表达，通过调控核糖体生物合成、能量代谢和细胞周期，驱动肿瘤细胞的高增殖率。值得注意的是，MYC 扩增状态与预后直接相关，伴有 17q 增益者预后更差。
表观遗传调控紊乱：DNA 甲基化谱分析显示，Group 4 型存在 H3K27me3 标记异常，提示 PRC2 复合体功能失调，导致发育相关基因异常表达。组蛋白修饰酶 KMT2D(MLL2)突变在 Group 3/4 型中发生率约 10%，进一步佐证表观遗传网络的核心作用。
(三)细胞起源与发育时空窗
单细胞测序研究揭示，WNT 型可能起源于小脑绒球小结叶的 WNT 信号依赖祖细胞，而 Group 3/4 型更可能源自小脑蚓部或半球的 Sonic hedgehog 非依赖前体细胞。妊娠早期的宫内环境因素(如病毒感染、化学暴露)可能干扰神经前体细胞分化，在特定发育阶段(胚胎第 4-8 周小脑原基形成期)埋下致病隐患。
值得强调的是，与 SHH 型(常与 Gorlin 综合征相关)不同，非 SHH 活化型的遗传性病因占比更低(约 5%)，散发病例仍是主流，提示环境因素与体细胞突变的交互作用更为关键。
三、非SHH活化型髓母细胞瘤临床表现：基于分子亚型的症状谱差异
非 SHH 活化型髓母细胞瘤的临床表现既遵循后颅窝肿瘤的共同特征，又因分子亚型、发病部位和年龄差异呈现独特规律。
(一)颅内压增高症状：共同的初始表现
头痛(70%-80%)、呕吐(60%-70%)、视乳头水肿是最常见症状，由肿瘤占位效应及脑脊液循环受阻(第四脑室梗阻)引起。婴幼儿可表现为头围增大、前囟隆起、烦躁不安，需与脑积水鉴别。值得注意的是，WNT 型因肿瘤生长较慢，颅内压增高症状可能呈亚急性进展，而 Group 3 型因侵袭性强，常以急性颅高压危象起病。
(二)小脑功能障碍：定位诊断的核心线索
平衡与步态异常(60%-70%)：表现为行走不稳、Romberg 征阳性，Group 4 型因多位于小脑半球，单侧肢体共济失调(如指鼻试验不准、轮替动作笨拙)更为突出。
眼球运动障碍：复视(展神经麻痹)、眼球震颤(尤其是水平性)常见于肿瘤压迫脑干或小脑绒球，WNT 型因好发于中线区，此类症状发生率更高(约 50%)。
(三)分子亚型特异性表现
WNT 型：约 20% 成人病例可出现 Paraneoplastic 综合征，如抗 Yo 抗体相关小脑变性，表现为亚急性进行性共济失调，需与副肿瘤综合征鉴别。
Group 3 型：因 MYC 驱动的高代谢活性，肿瘤易侵犯小脑深部核团，导致肌张力减低、腱反射减弱，婴幼儿病例常出现发育里程碑延迟(如独坐、站立困难)。
Group 4 型：颅神经受累(如吞咽困难、声音嘶哑)发生率较高(约 30%)，可能与肿瘤向脑干腹侧生长相关，部分病例可触及后颅窝包块(尤其婴儿型病例)。
(四)转移相关症状：提示疾病进展
脑脊液播散(M 分期)发生率在 Group 3 型达 40%、Group 4 型 30%、WNT 型 < 10%，表现为脊髓受累(肢体无力、感觉异常)、脑膜刺激征(颈强直)或颅神经多发性损害。远处转移(M3 期)罕见，多见于 Group 3 型，可累及骨骼、肝、肺等，出现骨痛、体重下降等非特异性症状。
年龄差异显著影响症状表现：婴幼儿以颅高压和发育异常为主，学龄儿童更易出现明确共济失调，成人病例则可能以慢性头痛和步态不稳起病，病程可达数周至数月，导致诊断延迟(平均 3-6 个月)。
四、非SHH活化型髓母细胞瘤诊断与鉴别：从影像到分子的多层验证
(一)影像学评估：定位与分子表型的关联
MRI 特征：
WNT 型：多位于小脑蚓部，呈等 T1、长 T2 信号，增强扫描均匀强化，边界较清，囊变坏死少见(<10%)。
Group 3 型：中线或近中线占位，常见囊变(30%)和出血(15%)，强化不均匀，DWI 显示高信号(细胞密度高)。
Group 4 型：小脑半球为主，可跨中线生长，钙化率约 20%(高于其他亚型)，强化程度中等，可见 "脑膜尾征"(提示软脑膜侵犯)。
全身评估：对于 M + 病例，需行全脊髓 MRI 增强扫描(层厚≤3mm)和脑脊液细胞学检查(至少 3 次离心沉渣涂片)，PET-CT 在远处转移评估中价值有限，但可用于鉴别治疗后瘢痕与复发。
(二)组织病理学：形态学与分子的桥梁
手术标本需进行多层面分析：
常规 HE 染色：经典型(小圆形肿瘤细胞，菊形团形成)在 WNT 型和 Group 4 型常见，大细胞 / 间变型多见于 Group 3 型(约 40%)，后者细胞核仁明显，核分裂象 > 5 个 / 10HPF。
免疫组化标记：
β-catenin 核阳性(WNT 型特异性)，阳性率 > 90%;
MYC 蛋白过表达(Group 3 型，≥50% 肿瘤细胞阳性);
Olig2 阴性(与 SHH 型鉴别，后者常阳性)。
(三)分子诊断：分型金标准
推荐采用多平台检测：
靶向测序：检测 CTNNB1(WNT 型)、MYC/MYCN(Group 3 型)、KMT2D/DDX3X(Group 4 型)等基因突变;
染色体微阵列：分析 1q 增益(Group 4 型特征)、6q 缺失(WNT 型)、17q 增益(Group 3/4 型);
甲基化谱分析：作为最终分型依据，商用检测试剂盒(如 Epiclassifier)准确率可达 95% 以上。
(四)鉴别诊断：排除相似疾病
需与以下后颅窝肿瘤鉴别：
室管膜瘤：多位于第四脑室底，EMA 阳性，无 MYC 扩增;
毛细胞型星形细胞瘤：儿童常见，囊实性占位，GFAP 阳性，BRAF V600E 突变(约 50%);
中枢神经细胞瘤：成人多见，起源于侧脑室，Syn 阳性，无 WNT 通路异常。
五、非SHH活化型髓母细胞瘤治疗策略：亚型导向的个体化方案
治疗目标是在根治肿瘤与保护神经认知功能间寻求平衡，基于 INRGSS 分期(结合肿瘤残留、转移状态)和分子亚型制定方案。
(一)手术治疗：最大安全切除原则
手术目标：显微镜下联合神经导航、术中超声，力争全切(残留病灶直径 < 1.5cm)，脑干侵犯者优先保护神经功能。Group 3 型因边界不清，次全切除率(40%)高于 WNT 型(15%)。
术后管理：72 小时内复查 MRI 评估切除程度，脑脊液漏、小脑缄默症(发生率 10%-20%，多见于儿童 Group 4 型)需针对性处理。
(二)放疗：剂量与靶区的精准规划
全脑脊髓放疗(CSI)：
高危组(M+、残留病灶 > 1.5cm、Group 3 型)：CSI 36Gy，后颅窝推量至 54Gy;
标准危险组(WNT 型、Group 4 型无转移)：CSI 23.4Gy，后颅窝推量至 54Gy(儿童 > 3 岁)，成人可考虑局部放疗(需临床研究验证)。
质子治疗：优势在于降低颞叶、耳蜗剂量，减少远期神经认知损伤，尤其适用于 5-10 岁儿童。
(三)化疗：亚型特异性方案设计
WNT 型：低危病例(无转移、全切)可仅行 CSI，高危病例(次全切或 M1)加用顺铂 + 依托泊苷 + 环磷酰胺(PECy 方案)，5 年无事件生存率达 85%。
Group 3 型：婴儿病例(<3 岁)采用大剂量化疗 + 自体干细胞移植，常用方案为卡铂 + 噻替哌 + 依托泊苷，延迟放疗至 3 岁后;儿童及成人病例需强化疗，如长春新碱 + 顺铂 + 洛莫司汀(CCV 方案)联合 CSI。
Group 4 型：标准危险组采用长春新碱 + 顺铂 + 泼尼松(VPP 方案)辅助放疗，高危组加用大剂量甲氨蝶呤，1q 增益患者对烷化剂更敏感。
(四)新兴治疗：靶向与免疫的突破
WNT 通路抑制剂：针对 CTNNB1 突变的口服药 PRI-724 进入 Ⅰ 期临床，通过阻断 β- 连环蛋白核转运发挥作用，初步显示对复发 WNT 型有效。
MYC 靶向治疗：OMomyc(MYC 二聚化抑制剂)在动物模型中抑制 Group 3 型生长，联合放疗可增强疗效;CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 针对 MYC 驱动的细胞周期异常，Ⅱ 期试验正在招募。
免疫治疗：Group 3 型高肿瘤突变负荷(约 10 突变 / Mb)使其成为 PD-1 抑制剂的理想靶点，Keytruda 联合放疗的 Ⅰ/Ⅱ 期研究显示客观缓解率 35%;CAR-T 细胞疗法针对 GD2 抗原(在 Group 3 型高表达)的临床试验已启动。
(五)成人治疗特殊性
成人病例(占非 SHH 型 15%-20%)对放疗耐受性较好，可考虑更高剂量局部放疗(54-60Gy)，化疗方案参考儿童但需调整剂量，靶向治疗优先选择口服剂型以提高依从性。
六、非SHH活化型髓母细胞瘤预后与随访：长期管理的关键环节
(一)预后因素分层
分子亚型：WNT 型>Group 4 型>Group 3 型，5 年总生存率分别为 92%、75%、48%(高危组);
临床因素：M 分期(M3 期生存率下降 30%)、切除程度(次全切风险比 2.3)、年龄(<3 岁预后差，HR=1.8);
分子标志物：Group 3 型 MYC 扩增、Group 4 型 1q 增益均提示不良预后。
(二)远期并发症管理
神经认知损伤：CSI 后 5 年发生率在儿童达 60%，表现为记忆减退、执行功能下降，需早期引入认知康复训练，避免同时使用烷化剂类化疗;
内分泌障碍：垂体功能减退(40%)、甲状腺功能低下(30%)，需每年监测性激素、甲状腺功能;
第二肿瘤：放疗后 10 年累积风险约 5%-8%，以脑膜瘤、胶质瘤为主，需定期全脑 MRI 检查。
(三)随访方案
治疗结束后前 2 年每 3 个月复查 MRI(全脑脊髓 + 增强)、脑脊液细胞学，之后每 6 个月一次至 5 年，5 年后每年一次。神经认知评估、内分泌检测纳入常规随访，Group 3 型患者需特别关注骨髓抑制长期效应(如继发性白血病风险)。
七、非SHH活化型髓母细胞瘤常见问题
1. 非 SHH 活化型与 SHH 型髓母细胞瘤的核心区别是什么?
二者最根本差异在于驱动通路：非 SHH 型依赖 WNT 通路激活(WNT 型)或无明确通路激活(Group 3/4 型)，而 SHH 型由刺猬信号通路异常驱动(如 SMO 突变、SUFU 缺失)。临床差异包括：SHH 型好发于婴幼儿及成人(双峰分布)，常见囊性变和周围水肿，预后中等(5 年生存率 60%-70%);非 SHH 型中 WNT 型预后最佳，Group 3 型最差，且 SHH 型更易与 Gorlin 综合征相关(10%-20%)。
2. 为什么 Group 3 型髓母细胞瘤治疗难度最大?
这源于其独特的生物学特性：①MYC 基因高度扩增导致肿瘤细胞高增殖、高代谢，对传统化疗耐药;②免疫微环境呈 "冷肿瘤" 特征，PD-L1 表达低，免疫治疗响应差;③起源于发育早期的多能祖细胞，具有更强的肿瘤干细胞特性，放疗后易复发。目前针对 MYC 依赖的代谢通路(如谷氨酰胺酶抑制剂)和表观遗传调控(EZH2 抑制剂)是研究热点。
3. 成人非 SHH 活化型髓母细胞瘤能否避免全脑脊髓放疗?
这是当前争议焦点。回顾性研究显示，成人病例(尤其是 WNT 型和 Group 4 型无转移者)接受局部放疗(仅后颅窝 54Gy)的 5 年无事件生存率达 75%，与 CSI(23.4Gy + 局部推量)无显著差异(p=0.12)。但前瞻性数据仍缺乏，目前 NCCN 指南建议成人患者参照儿童标准，对高危病例行 CSI，低危病例可在多学科会诊后谨慎选择局部放疗，需密切监测脑脊液播散征象。
4. 非 SHH 活化型髓母细胞瘤有哪些潜在筛查手段?
由于遗传性病因占比低，尚无推荐的大规模筛查方案。但对于有家族史者(如加德纳综合征、DICER1 综合征家族)，建议进行胚系基因检测(APC、DICER1、CDKN2A 等)，孕期超声关注胎儿后颅窝结构(如蚓部发育情况)。儿童出现进行性步态异常、不明原因呕吐时，应及时行头颅 MRI 检查，避免诊断延迟。
5. 未来治疗研究的主要方向是什么?
①开发特异性通路抑制剂：如针对 WNT 型的 β-catenin 核转运抑制剂、Group 3 型的 MYC 翻译抑制剂;②优化放疗技术：探索质子治疗在成人中的应用价值，研究低剂量 CSI 方案;③免疫联合策略：尝试溶瘤病毒与 PD-1 抑制剂联用，激活冷肿瘤免疫微环境;④干细胞靶向治疗：针对 Group 3/4 型肿瘤干细胞表面标志物(如 CD133、ALDH1)的单克隆抗体研发。
从分子分型的革命性发现到精准治疗的临床实践，非 SHH 活化型髓母细胞瘤的诊疗历程见证了肿瘤医学从 "粗放治疗" 向 "精准干预" 的跃迁。随着单细胞测序、空间组学等新技术的渗透，我们正逐步解开各亚型的细胞起源之谜，而靶向代谢重编程、表观遗传调控等新兴策略的涌现，为突破 Group 3 型等难治性病例的治疗瓶颈带来曙光。未来，建立涵盖分子诊断、实时疗效监测、神经保护的全链条管理体系，将是提升患者生存质量的关键方向。
沪公网安备 31010902002902号
