关于恶性脑瘤——间变性星形细胞瘤的未来展望

　　间变性星形细胞瘤（AA）通常具有异质性的形态学特征，使组织学诊断困难;根据WHO中枢神经系统肿瘤分类，间变性胶质瘤为WHO III级。间变性星形细胞瘤的主要形态特征是:增加细胞结构(大于扩散WHO II级星形细胞瘤),MIB-1标记指数5 - 10 %和可能的肿瘤细胞性较差的地区,但很大一部分仍然被认为是未分化的有丝分裂,核多形性、异型性神经胶质的标记,没有神经标记和未见坏死和血管增殖,后者通常出现在恶性胶质瘤之中。仅基于形态学特征的诊断可能有几个局限性，因为它受到具有相同组织学诊断的患者在预后方面存在显著差异的操作者内和操作者间高可变性的影响。由于最近对中枢神经系统肿瘤的分子标记物的引入，神经胶质瘤的诊断现在基于分子特征，不仅在预后方面，而且在对癌症治疗的预测反应方面，有可能获得更多的信息。间变性星形细胞瘤没有特定的分子改变，但2016年WHO分类将这些诊断分为异柠檬酸脱氢酶野生型(IDHwt)和IDH突变型(IDHmut)，具有非常不同的临床和预后特征;这些改变似乎在多种疾病的发病机制中起着基础性作用。

　　精准医疗与未来展望

　　对癌症(包括神经胶质瘤)分子特征的更深入的了解，推进了个性化精准治疗的发展，旨在改善那些治疗选择不佳的患者的结果。BRAF V600E突变已在不同类型的胶质瘤中被发现，尤其是多形性黄色星形细胞瘤，其突变率很高(38%和100%);BRAF V600E突变在高级别胶质瘤，包括胶质母细胞瘤(GBM)中很少发生。一些研究评估了在间变性胶质瘤患者中使用BRAF V600E激酶抑制剂的可能性，在某些情况下获得了有趣的结果。

　　一项评估vemurafenib (BRAF V600E激酶抑制剂)在复发性胶质瘤患者中的活性的研究报告了间变性多形性黄色星形细胞瘤患者的高应答率(43%)，而AA和胶质母细胞瘤患者的应答率明显较低(9%)。所有患者的中位PFS为5.5个月(95%CI, 3.7-9.6个月)，其中多形性黄色星形细胞瘤、恶性弥漫性胶质瘤和其他队列患者的中位PFS分别为5.7个月(95%CI, 3.0个月未达到[NR])、5.3个月(95%CI, 1.8-12.9个月)和3.7个月(95%CI, 2.0-13.6个月)。所有研究人群中，多形性黄色星形细胞瘤、恶性弥漫性胶质瘤和其他队列的中位生存期未达到[NR] (95%CI, 5.0个月)、11.9个月(95%CI, 8.3-40.1个月)和28.2个月(95%CI, 12.8-31.6个月);单例诊断为多形性黄色星形细胞瘤患者治疗时间最长(39.1个月)。一项进一步的研究评估了dabrafenib (BRAF V600E激酶抑制剂)和曲美替尼(MEK激酶抑制剂)治疗复发高级别胶质瘤的相关性。中期分析显示，III级和IV级患者的应答率分别为22%和29% ;另一项评估BRAF/MEK抑制剂(encorafenib / binimetinib)的试验目前正在进行(NCT03973918)。脑肿瘤治疗的另一项研究涉及到靶向实体肿瘤剃除TRK融合的可能性;这种分子改变是不同癌症的致癌驱动因素，包括一些中枢神经系统肿瘤。Larotrectinib是一种通过血脑屏障的口服选择性TRK抑制剂，被FDA批准用于所有TRK融合癌的治疗。

　　另外，一些针对IDH 1和2突变形式的疫苗也被研究。第一个选择性IDH1 R132H / R132C突变抑制剂为AG-5198，在体外和体内均证明了AG-5198具有促进星形胶质细胞和少突胶质细胞分化和促进胶质瘤细胞分化的能力。IDH突变形式的其他两种抑制剂是Ivosidenib (AG-120，抗idh1)和Enasidenib (AG-221，抗IDH 2);这两种选择性和可逆抑制剂已在一些早期研究中得到了研究。2017年，Enasidenib (AG-221)获得FDA批准，作为首个癌症代谢药物用于治疗急性髓细胞白血病(AML)。AG-221已经在所有含有IDH 2突变的实体肿瘤中进行了评估，包括神经胶质瘤，目前还没有明确的结果(NCT02273739)。由于IDH1突变比IDH 2更频繁，一些研究已经开展，以评估耐受性和安全性，以及初步分析AG-120 (ant-IDH1)在几种有这种类型突变的实体肿瘤中的疗效，包括胶质瘤(NCT02073994);目前还没有最终结果。在评估IDH1多肽疫苗的临床试验中，一项德国I期研究(NCT02454634)是首个在人体内、多中心、I期研究。本试验纳入33例新诊断为IDH1 R132H突变的WHO III级和IV级星形细胞瘤患者(65%诊断为AA);放化疗后，皮下注射IDH1 R132H肽疫苗8次，为期32周，同时给予替莫唑胺维持。该研究达到了其主要终点，证明了突变特异性IDH1 R132H肽疫苗的安全性和免疫原性。值得注意的是，4/32例(12.5%)患者病情进展，所有其他患者(28/ 32,87.5%)根据RANO标准病情稳定。

　　相关资料来源：DOI：10.1016 / j.critrevonc.2020.103062