干细胞在胶质瘤治疗中的作用

　　胶质瘤是中枢神经系统(CNS)最常见的原发性肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)制定的标准，并基于各种组织病理学特征和预后因素，胶质瘤可分为四个不同的等级(I-IV)。ⅰ级包括毛细胞型星形细胞瘤；弥漫性或间变性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤被归类为二至三级，胶质母细胞瘤被归类为最恶性级别(四级) 。尽管有先进的多模式治疗策略，包括积极的手术、放疗和化疗，但GBM患者预后不佳，中位总生存时间为 16个月。当癌细胞暴露于各种化疗剂和/或细胞抑制剂。此外，免疫细胞(具有关键活性)向肿瘤区域的渗透有助于建立免疫抑制肿瘤微环境(TME)，以促进肿瘤发展、转移和对癌症疗法的抗性。

　　癌症维持和复发的干细胞理论在许多年前就已经提出，并且该理论的前提一直得到在造血系统恶性肿瘤和实体瘤。肿瘤由小而罕见的细胞亚群组成，具有干细胞样特性，如自我更新、多谱系分化潜力和对常规治疗的耐药性。在恶性神经胶质瘤中，类似于其他类型的癌症，一些研究已经确定并分离了具有肿瘤起始特性的干细胞。虽然这些多能细胞的起源尚未明确，但GSCs被认为位于肿瘤发生的最高层次，具有诱导血管生成、转移和调节治疗反应的潜力。此外，由于增强的DNA修复能力，干细胞从常规治疗应激中快速恢复，这导致胶质瘤患者的耐药性和最终疾病复发。由于神经干细胞在胶质瘤的发生中起着关键作用，人们在发现这些细胞独特的细胞特征和遗传途径方面取得了很大进展。

　　细胞表面分子在干细胞上差异表达，并在功能上与干细胞的维持相关，是分选和靶向GSC群体的理想标记。用于定义GSCs的经典生物标志物是CD133。CD133+胶质瘤细胞亚群表现出增强的自我更新和增殖特性体外并且这些细胞能够在脑中引发肿瘤，该肿瘤保留了原始供体的同质组织学特征。此外，GSC还显示CD15、CD36、CD44和CD49F/整联蛋白标记，表明有可能通过针对这些表面标记的特异性单克隆抗体靶向GSC。然而，这些表面标记也在正常神经干细胞(NSCs)上表达。此外，更糟糕的是，尽管在某些胶质瘤细胞亚群中有干细胞样行为的功能证据，但对GSCs表面标志物的定义一直具有挑战性。例如，一些著名的CD133−据报道，神经胶质瘤细胞是极恶性的表型，具有更强的肿瘤促进潜能。越来越多的证据表明，许多重要的信号转导途径参与了GSCs的维持。最值得注意的是Notch、Sonic Hedgehog、Wnt/β-连环蛋白、Akt和STAT3信号通路。然而，很难针对这些途径，因为神经干细胞和GSCs之间有相当大的重叠。

　　众所周知，细胞重编程可以通过强制表达四种因子将分化的体细胞转化为诱导型多能干细胞:SOX2、OCT4、KLF4和c-MYC。受iPSCs技术和iPSCs与癌症干细胞重编程之间的相似性的启发，研究人员通过过度表达关键基因POU3F2、SOX2、MILO 2和SALL2，这表明关键的肿瘤促进基因对GSCs命运的影响以及对胶质瘤发展的进一步调节。因此，许多在胚胎发育中具有公认功能的转录因子随后被鉴定为肿瘤的致癌驱动因子，包括PHF20、SOX2、SOX9和OCT4。值得注意的是，PHF20最初是作为GBM中的肿瘤特异性抗原被发现的。用PHF20抗体治疗的患者明显优于未用抗体治疗的患者。我们先前的研究表明，PHF20缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞不能通过下调OCT4而转化为完全重编程的iPSCs，这表明该蛋白对重编程发挥主要作用。随后，发现PHF20在神经源性肿瘤中大量表达，并通过显著上调SOX2和OCT4的表达，进一步增强神经母细胞瘤的自我更新和肿瘤启动能力而在肿瘤发生中发挥重要作用。值得注意的是，先前的研究表明，在GSCs亚群中SOX2和SOX9高表达，并且这些蛋白质对于GSC维持是重要的。此外，包括我们正在进行的实验在内的最新研究表明，SOX2、SOX9和OCT4的缺失会损害GSCs的活性并延迟肿瘤发生的开始ENREF_35。总之，这些研究证明了PHF20-SOX2-SOX9-OCT4轴在GSCs攻击行为中的关键作用。此外，询问这些特定干细胞基因在不同环境中的相互作用，可能会对确定胶质瘤的起源有所帮助，并为我们提供针对胶质细胞的新的治疗选择。

　　结论

　　近年来针对神经胶质瘤干细胞和微环境的研究表明，神经胶质瘤的进展关键依赖于这两个成分的功能。肿瘤床内的各种成分，如GSCs、不同类型的免疫细胞、细胞因子和其他分子，相互协调，有助于形成更具支持性的TME效应，从而促进胶质瘤细胞的生长和转移。对全球干细胞和TME引起的免疫抑制表型的进一步研究将提供机会，不仅实现对肿瘤生物学更全面的理解，而且开发针对肿瘤发展潜在弱点的特定医学疗法，并以更有效的方式攻击肿瘤细胞。例如，各种临床前研究清楚地表明，与单独的常规化疗相比，联合免疫疗法(如疫苗、Treg耗竭或免疫检查点阻断)与化疗一起具有更深远的结果。然而，除了目前免疫治疗和胶质瘤研究的进展之外，还需要进一步的研究来确定不同亚型胶质瘤的不同生物学过程和免疫抑制前景，以进一步建立更先进和个性化的治疗策略。