神外前沿：视神经活动可能引发儿童视力受损肿瘤的形成

　　在一项对小鼠的研究中，研究人员展示了看到光的行为如何触发患有神经纤维瘤病1型(NF1)癌症易感性综合征的幼儿形成损害视力的肿瘤。

　　由美国国立卫生研究院资助的研究小组专注于生长在视神经内的肿瘤，视神经将视觉信号从眼睛传递到大脑。他们发现，这些信号背后的神经活动既可以点燃肿瘤，也可以滋养肿瘤。

　　在癌症发展的关键时期，通过在黑暗中饲养年轻小鼠或用实验性抗癌药物治疗它们，可以防止或减缓肿瘤的生长。

　　“脑癌从所处的环境中获取所需的资源，”研究人员说，“为了对抗脑癌，你必须了解你的敌人。我们希望，了解脑肿瘤如何将神经活动武器化，最终将有助于我们拯救生命，减轻许多患者及其亲人的痛苦。”

　　2015年，研究人员的团队首次表明，刺激小鼠的神经活动可以加速现有恶性脑肿瘤的生长，这种增强可能是由一种叫做神经ligin-3的蛋白质的分泌控制的。在这项新的研究中，研究人员希望在肿瘤发展的早期阶段测试这些想法。

　　多年来，癌症研究人员越来越关注肿瘤微环境在癌症发展和生长中的作用。直到最近，神经元活动还没有被考虑，因为大多数研究都集中在免疫和血管细胞的相互作用上。

　　“这项研究是第一批表明神经元在影响肿瘤发生中起决定性作用的研究之一。看到控制神经元活动能够对肿瘤生长产生如此深远的影响，既令人恐惧又令人兴奋。”

　　具体来说，研究人员选择研究小鼠的视神经胶质瘤。胶质细胞瘤是由新生细胞形成的，新生细胞通常会变成一种叫做胶质细胞的脑细胞。这项研究中检查的肿瘤让人想起在大约15-20%的儿童中发现的肿瘤，这些儿童天生具有导致NF1的基因突变。这些孩子中大约有一半出现视力问题。

　　研究人员发现了与NF1及其编码蛋白神经纤维蛋白有关的致病突变。“基于多种证据，我们知道这些视神经胶质瘤是由神经前体细胞引起的。然而，肿瘤细胞需要视神经周围非癌细胞的帮助才能形成胶质瘤，”研究人员说。

　　“虽然我们之前已经表明免疫细胞，如T细胞和小胶质细胞，提供了肿瘤生长所必需的生长因子，但最大的问题是:‘神经元和神经活动在视神经胶质瘤的发生和发展中起着什么作用？’"

　　为了解决这个问题，研究人员在小鼠身上进行了实验，以产生遗传上类似于人类NF1相关视神经胶质瘤的肿瘤。通常，视神经胶质瘤出现在这些6到16周大的小鼠身上。

　　最初的实验表明，视神经活动推动了肿瘤的形成。在肿瘤发展的关键时期人工刺激神经活动会促进癌细胞的生长，从而导致更大的视神经肿瘤。相比之下，在同一时间在黑暗中饲养小鼠完全阻止了新肿瘤的形成。

　　有趣的是，黑暗时期的确切时间似乎也很重要。例如，9只老鼠中有2只在12周大的时候在黑暗中被饲养时患上了肿瘤。

　　“这些结果表明，在儿童发育过程中，当遗传易感性和视觉系统活动严重交叉时，存在一个时间窗。如果敏感的神经前体细胞在脆弱的时候接收到关键信号，那么它就会癌变。否则不会形成肿瘤，”研究人员说，"我们需要了解这是如何在分子水平上发生的."

　　进一步的实验支持了神经ligin-3可能是这一过程中的关键角色的观点。例如，科学家在小鼠和人类神经胶质瘤中发现了高水平的神经ligin-3基因活性。相反，沉默神经鞘磷脂-3基因阻止了神经纤维瘤病小鼠肿瘤的发展。

　　传统上，神经ligin-3蛋白被认为像拉杆一样，在称为突触的交流点将神经元物理支撑在一起。在这项研究中，研究人员发现这种蛋白质的工作原理可能不同。在正常光照条件下饲养的神经纤维瘤病小鼠的视神经比在黑暗中饲养的小鼠的神经具有更高水平的短的、自由漂浮的神经ligin-3。

　　“以前，我们的实验室表明，神经活动导致神经ligin-3的脱落，这种脱落会加速恶性脑肿瘤的生长。在这里，我们的结果表明，神经ligin-3的脱落是神经活动和视神经胶质瘤形成之间的联系。视觉活动导致脱落，而脱落又将敏感细胞转化为神经胶质瘤，”研究人员说。

　　最后，研究人员表明，一种实验药物可能对治疗神经胶质瘤有效。该药物旨在阻断ADAM10的活性，ADAM10是一种对神经ligin-3脱落很重要的蛋白质。

　　在出生后6至16周的关键期用该药物治疗神经纤维瘤病突变小鼠，可防止肿瘤的发展。延迟到12周的治疗并不能阻止肿瘤的形成，但是可以减少视神经胶质瘤的生长。这些结果表明，了解神经活动和肿瘤生长之间的关系为NF1视神经胶质瘤的新治疗提供了有希望的途径。

　　研究人员的团队目前正在测试神经肽-3靶向药物和光照调整，这些药物在未来可能有助于治疗这种癌症患者。