胶质瘤干细胞与放化疗敏感性

　　胶质瘤干细胞与放化疗敏感性，胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）是指神经胶质瘤细胞中所包含的一种具有自我更新能力的亚群，具有高致瘤性、自我更新能力和放化疗抵抗等特性，被认为是胶质瘤复发的关键因素之一。研究表明GSCs主要存在于肿瘤缺氧区域，缺氧有助于GSCs维持增殖和分化潜能，而GSCs的存在是GBM放化疗抵抗的重要因素。缺氧环境下HIF-1α促进泛素特异肽酶22（ubiquitin-specific processing peptidase22，USP22）和B细胞特异性鼠白血病病毒整合位点1（Bcell-specific Moloney murine leukemia virus integration site 1，BMI1）表达，而USP22与BMI-1均可促进GSCs干性表达和细胞存活，从而促进GBM细胞的放化疗抵抗。

　　Lee等研究TMZ诱导、构建的人源化异位GBM复发模型时发现，肿瘤中存在明显的未分化细胞亚群表型转化，即非干性胶质瘤细胞向干性胶质瘤细胞表型和功能的转换，且TMZ治疗显著增加了单细胞转化率；TMZ治疗诱导HIFs（HIF-1α、HIF-2α）表达上调，而敲除HIFs表达则抑制非干性胶质瘤细胞向干性胶质瘤细胞表型的转换。因此，TMZ化疗诱导GBM细胞HIFs的表达，进而促进胶质瘤细胞获得干性，最终导致肿瘤复发，HIFs可作为提高GBM化疗敏感性、抑制肿瘤复发的潜在靶点。

　　EGFR激活是GBM中常见的现象，而GBM对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）具有耐药性，克服这种耐药性对于GBM的治疗至关重要。布瑞哌唑是一种多巴胺受体激动剂，研究表明其具有抗肿瘤干细胞活性和化疗增敏效应。Suzuki等研究证实布瑞哌唑在体内外均可增强奥希替尼对GSCs的化疗敏感性，增敏机制可能与抑制凋亡抑制基因（survivin）的表达有关，而survivin具有抑制细胞凋亡，促进细胞有丝分裂、细胞转化，并参与血管生成和肿瘤细胞耐药性产生。

　　组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）具有组蛋白去乙酰化作用，通过抑制HDACs来保持蛋白质中的乙酰化状态，从而发挥抗肿瘤效应。HDAC6在GSCs特性维持中发挥重要作用，放疗后GBM细胞获得放射抵抗性的潜在机制之一是细胞核HDAC6蛋白表达增加；HDAC6敲除通过促进放射诱导的凋亡、自噬或衰老，以及降低GBM干性潜能而影响GBM细胞放射性抵抗。

　　SHH通路参与GSCs表型的调节，而HDAC6是SHH通路激活的关键酶、且为SHH靶基因表达完全抑制所必需。Yang等研究表明HDAC6在GSCs中的表达高于非GSCs，而Tubacin（HDAC6抑制剂）下调SHH信号通路因子，如Gli1、Ptch1/2表达，进而抑制GSCs增殖、促进其凋亡，并增加GSCs的放射敏感性。

　　另有研究表明GSCs、GBM细胞可表达肿瘤特异性细胞表面波形蛋白（cell surface vimentin，CSV），抗CSV单克隆抗体（86C）可诱导GSCs凋亡，CSV可作为GBM治疗的潜在靶点。Noh等进一步研究发现86C联合TMZ可降低GSCs对TMZ的抵抗性、有效恢复GSCs对TMZ的敏感性，并因TMZ剂量降低而减轻了化疗药物的细胞毒性。