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CircRNA在胶质瘤中的研究

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 16:29

  CircRNA在胶质瘤中的研究,Rybak-wolf等分析了数千种人和小鼠的神经元CircRNA,发现CircRNA在哺乳动物大脑中异常丰富,且CircRNA在神经元分化过程中总体上调,与其mRNA同工型相比通呈现差异表达。比较人类额叶皮层、甲状腺、肝脏和肌肉,发现神经系统中CircRNA表达总体富集,并且神经细胞和神经胶质细胞均可诱导CircRNA产生,circRNA虽然在神经元之间中分布不均,但在突触中高度富集,揭示大脑的不同部位都产生特定的高表达CircRNA,神经元分化过程中CircRNA表达均增加。

CircRNA在胶质瘤中的研究

  1CircRNA调节胶质瘤细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡

  关于CircRNA调节胶质瘤细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡方面的研究较多。Peng等发现circCPA4(hsa_circ_0082374)在神经胶质瘤组织呈现高表达,在敲除circCPA4后发现其可抑制神经胶质瘤中的细胞增殖和转移,且circCPA4与let-7相互作用并充当let-7的海绵,通过竞争性内源性RNA(ceRNA)机制,circCPA4海绵通过let-7调节CPA4的表达和神经胶质瘤的进展。

  Chen等发现circ-EZH2在神经胶质瘤中过表达,且circ-EZH2的异位表达充当miR-1265的miRNA海绵,通过下调胶质瘤细胞中的miR-1265释放其对DDAH1和CBX3起抑制作用,显著促进细胞生长,迁移和侵袭,但抑制细胞凋亡。Chen等还发现circ_0074026的高表达和与患者的肿瘤大小、WHO分级、无进展生存期和总生存期有关。Zhang等发现了CircRNAs可能通过由长基因间非蛋白编码RNAp53诱导产生多肽转录物(LINC-PINT),该肽可直接与聚合酶相关因子复合物(PAF1c)相互作用,并抑制多个癌基因的转录延伸。

  2CircRNA调节胶质瘤细胞的血管生成

  转录因子SP1可以与血管内皮生长因子A(VEGFA)的启动子区域结合以增加其转录水平。Meng等研究发现circSCAF11在神经胶质瘤细胞中上调,敲除circSCAF11可抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和生长并诱导G0/G1期停滞。CircSCAF11通过使miR-421海绵化而正调控SP1的表达,转录因子SP1与血管内皮细胞生长因子A(VEGFA)启动子的结合,激活VEGFA的转录,从而在神经胶质瘤的发展中构建了CircSCAF11/miR-421/SP1/VEGFA轴正向调控,支持神经胶质瘤的血管生成和肿瘤发展。

  3CircRNA调节胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性

  Hua等发现CircRNACEP128在神经胶质瘤组织和细胞系中上调,CircRNACEP128的抑制可通过调节miR-145-5p抑制胶质瘤细胞中的细胞增殖并提高替莫唑胺(TMZ)的细胞毒性。此外,Meng等在进行CircRNA调节胶质瘤血管生成方面研究时也发现CircSCAF11通过CircSCAF11/miR-421/SP1/VEGFA轴正向调控,可增强细胞对替莫唑胺的抗性。

  4CircRNA调节胶质瘤BTB渗透性

  血液-肿瘤屏障(BTB)的存在严重限制了抗肿瘤药物向脑神经胶质瘤组织的有效跨屏障传递。Wu等研究发现KHDRBS3蛋白可以通过CircRNAcDENND4C/miR-577轴调节BTB的通透性,其机制为CircRNA-cDENND4C充当miR-577的分子海绵,该分子海绵与miR-577结合并抑制了其对靶基因ZO-1,occludin和claudin-1的负调控,从而调节了BTB的通透性,可有效促进抗肿瘤药多柔比星跨BTB传递从而诱导胶质瘤的凋亡,但在该研究中CircRNA并非最上游调控序列,KHDRBS3蛋白可结合到CircRNA-cDENND4C,并增加了其稳定性,抑制CircRNA-cDENND4C下调miR-577,从而提高了BTB的通透性。

  5CircRNA调节胶质瘤细胞抗辐射作用

  Zhao等发现从U251细胞中分离出的细胞外囊泡(ev)和从抗辐射U251细胞中分离出的ev之间的CircRNA,利用RNA测序共检测到1235个CircRNA,与U251细胞的细胞外囊泡(Norev)相比,抗辐射U251细胞中的细胞外囊泡(RRev)中circATP8B4明显上调,通过实验验证RREVs中circATP8B4作为U251miR766海绵并起到促进细胞耐辐射作用,并且来自RRevs的circATP8B4可以转移到正常胶质瘤U251细胞上发挥相同的作用。

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