神经胶质瘤中的Notch信号途径。

　　1Notch在神经胶质瘤的信号通路分子表达异常。

　　脑胶质瘤不同层次、不同发展阶段Notch信号转导分子表达有差异。结果表明，与GBM相比，Dll1和Jagged的表达呈负相关，与Ⅱ、III级胶质瘤呈相反。Dll1的转录由神经源转录因子Hash-1表达调节；Hash-1和Dll1表达于继发性GBM和Ⅲ型星形胶质瘤中，但是Notch下游基因Hes-1的表达有所下降；在原始GBM中表达是完全相反的；说明原始GBM中Notch信号是活跃的。

　　根据基因表达谱的特征，胶质瘤可分为前神经型、增殖型、间质型3个亚型。其中包括大多数III级和继发性Ⅳ级肿瘤，且预后良好；Dll3被证明是一种前神经型标记，能控制Notch信号。该研究小组对肺癌细胞的研究结果与此相似。临床研究表明，表达Hey-1基因阳性的病人与Hey-1阴性患者相比，无病生存期减少了一半。另外，Hey-1与神经胶质瘤分级相关，在GBM中的表达水平高于低级星形胶质瘤；因此，Hey-1可被用作GBM的标记。

　　2Notch信号参与胶质瘤细胞的调节。

　　Notch信号途径与胶质瘤细胞生长、浸润、凋亡密切相关。Purow等通过使用siRNA沉默Notch1基因，发现细胞周期阻滞，凋亡增多，增殖降低.分化程度更高，在体内的成瘤力减弱。Notch1基因敲除引起星形胶质细胞的神经胶质原纤维酸性蛋白(gliofibrillaryacidicprotein)GFAP表达上调，标记物波蛋白表达下调，胶质瘤细胞增殖受到控制。

　　反之，本研究组先前的研究发现活化Notch1在人胶质瘤细胞系中的过度表达，使胶质瘤细胞生长速度加快。控制Dll1和Jagged1在胶质瘤细胞系中的表达，都能导致细胞生存力的降低和成瘤性降低。提示Notch信号可以促进胶质瘤细胞的增殖，控制其凋亡，并保持其处于低分化状态，从而增加了胶质瘤细胞恶变的可能性。

　　3Notch信号调节GSCs。

　　Notch信号分子在GBM和胶质瘤GSCs分离的GSCs中表达，表明Notch信号在GSCs中可能起重要作用。非正常活化Notch信号途径能促进细胞增殖。移植N1ICD胶质瘤细胞系具有明显的高克隆增殖能力和成形性，而控制Notch信号通路则减少了胶质瘤的增殖。并且通过降低蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)和信号转导和转录激活因子3(signaltransduction3)，磷酸化促进细胞凋亡，导致GSCs的消耗。

　　Gunther和其他研究表明，Notch信号相关基因表达增强的GBM细胞系更具多分化潜力，且有高度侵袭性。Notch信号通路也参与维持放化疗耐受的GSCs。替莫唑胺治疗后仍存活的GSCs,Notch信号活性升高，阻断该信号可降低GSCs对替莫唑胺的耐受。替莫唑胺与γ分泌酶控制剂(Gamma-secretaseinhibitors,GSI)联合应用可减少神经球的形成，延长肿瘤复发的潜伏期。相同的Notch信号阻滞会导致GSCs中Akt激活的降低和Mcl-1截短凋亡亚型(Mcl-1s)上调，从而增强GSCs的敏感性。

　　4Notch信号参与胶质瘤血管形成的调节。

　　Notch信号在正常及肿瘤血管生成中均起重要作用。一部分GBM患者Dll4.Notch1和Hey1高表达，表明Dll4-Notch途径处于激活状态，其微血管密度较低，但血管灌注更为合适。HIF-1a和HIF-2a同样也参与了肿瘤微环境缺氧的表达。结果表明：Dll4表达可引起异种胶质瘤异种移植模型血管密度和数量减少，但肿瘤血管增大，灌注量增加，肿瘤内缺氧坏死减少，而使肿瘤生长加速。肿瘤细胞表达的Jagged1可激活邻近内皮细胞的Notch途径，引发毛细血管新生和血管新生。Paris等证实，GSI可以缩小肿瘤体积，减少血管生成，进一步证明Notch信号在胶质瘤的血管形成中起重要作用。