树突状细胞疫苗在恶性胶质瘤中的临床试验

　　树突状细胞疫苗在恶性胶质瘤中的临床试验，鉴于树突状细胞在固有免疫和适应性免疫中的关键作用，以及临床前研究结果显示的树突状细胞疫苗可以成功诱导抗肿瘤免疫反应，相关临床试验正逐步开展并初见成效。2010年，美国食品与药品管理局（FDA）批准首个树突状细胞疫苗Provenge用于治疗难治性前列腺癌；此后，相继在乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌和直肠癌、肺癌、黑色素瘤的治疗中取得一定疗效。上述这些在临床所取得的初步成果，目前均为高级别胶质瘤树突状细胞疫苗临床试验的基础。

　　最早应用树突状细胞疫苗治疗高级别胶质瘤的两项临床试验发表于2001年。Kikuchi等将手术切除的肿瘤组织先行处理，获得自体胶质瘤细胞后用X线照射，然后将经过处理的自体胶质瘤细胞作为抗原致敏树突状细胞，回输至8例复发高级别胶质瘤患者体内，其中2例达到部分缓解，但该项研究并未报道其生存期。

　　Yu等对9例新发高级别胶质瘤患者（新发胶质母细胞瘤7例、间变性星形胶质瘤2例）接种以自体肿瘤细胞表面肽为抗原的树突状细胞疫苗，同时选择42例同期接受相同手术的高级别胶质瘤患者作为对照，结果显示，疫苗接种组患者外周循环和肿瘤局部均产生大量细胞毒性物质，生存分析提示，与对照组相比，疫苗接种组患者中位总生存期（OS）从257天增至455天。初步试验的良好疗效促使一系列树突状细胞疫苗治疗高级别胶质瘤的Ⅰ期试验不断涌现，以评价其有效性和安全性。

　　Rutkowski等以12例经标准方案治疗后复发的胶质母细胞瘤患者作为观察对象，每2~4周接种1次树突状细胞疫苗，平均治疗5次（2~7次）后评价治疗的有效性和安全性，仅1例注射疫苗前有明显残留肿瘤的患者治疗过程中反复出现治疗相关瘤周水肿，4例出现轻微不良反应，无一例发生严重不良反应；在肿瘤部分切除患者中，1例病情稳定、1例肿瘤体积缩小50%，肿瘤全切除患者中2例生存期分别为35和36个月。

　　Yamanaka等的临床试验显示，经树突状细胞疫苗治疗的胶质瘤患者部分瘤内淋巴细胞浸润增多。Liau等采用树突状细胞疫苗共治疗12例胶质母细胞瘤患者，治疗后肿瘤局部CD3+T细胞数目均明显增加，1例影像学检查显示肿瘤体积明显缩小，6例外周血抗肿瘤CTL细胞数目明显增加，余未见明显免疫应答，但外周血效应性T细胞（Teff）数目增加与生存期并无显著关联性；其中8例经历再次手术，4例瘤内CTL细胞数目增加，而瘤内Teff细胞数目增加与生存期呈正相关。

　　Yamanaka等完成的Ⅰ期/Ⅱ期试验是迄今纳入病例数最多的初期临床试验，24例高级别胶质瘤患者（WHOⅢ级6例、WHOⅣ级18例）均对现有标准治疗方案耐药，皮下注射或皮下联合瘤内注射树突状细胞疫苗，仅出现注射部位红肿，未见其他不良反应；中位总生存期增至480天，进一步研究显示，T细胞活性与总生存期延长呈正相关。尽管Ⅰ期临床试验结果令人鼓舞，但是由于大部分研究所纳入的病例数较少，临床疗效的可靠证据并不强，仅能说明树突状细胞疫苗安全可行，有初步效果。在此基础上，大样本的Ⅱ期/Ⅲ期临床试验逐渐开展。

　　2008年，DeVleeschouwer等率先完成早期较大规模的Ⅱ期临床试验，共纳入56例复发胶质母细胞瘤患者，以肿瘤细胞裂解物致敏树突状细胞疫苗辅助注射肿瘤细胞裂解物，并根据治疗频率进行分组，虽然生存率未见明显提高，但亚组分析提示，每周接种疫苗的患者可获得生存期延长。

　　2018年，Liau等公布以自体肿瘤细胞裂解物致敏树突状细胞疫苗DCVax-L联合替莫唑胺化疗治疗新发胶质母细胞瘤的Ⅲ期临床试验的中期结果，331例患者均随访至肿瘤复发，所有患者均予DCVax-L治疗，中位总生存期为术后23.1个月，其中223例术后总生存期>30个月、182例术后总生存期>36个月；进一步根据O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）突变进行分层分析显示，MGMT突变患者（131例）中位总生存期为34.7个月，其中100例达40.5个月，但未探究预后相关影响因素；仅2.11%（7/331）患者出现3或4级不良事件［美国国立癌症研究所（NCI）通用毒性标准（CTC）］，包括脑水肿3例、癫发作2例、恶心1例、淋巴结感染1例，推测可能与接种疫苗有关。该项研究的Ⅲ期试验结果显示出良好的应用前景，表明树突状细胞疫苗可使患者获得显著的生存获益。

　　2019年，Wen等［报告其最新树突状细胞疫苗ICT-107治疗新发胶质瘤母细胞瘤的Ⅱ期临床试验结果，并评价其有效性和安全性以及对生存获益和诱导免疫反应的影响。ICT-107是靶向6个特异性抗原的自体树突状细胞疫苗，分别为人类白细胞抗原A1（HLA-A1）限制性MAGE-1、AIM-2以及HLA-A2限制性人表皮生长因子受体2（HER2）、TRP-2、gp100、IL-I3Rα2，上述6个抗原在83%肿瘤细胞中全部表达。

　　疫苗接种组纳入81例胶质母细胞瘤患者，对照组纳入43例胶质母细胞瘤患者，疫苗接种方案为放化疗后4周为诱导期（注射疫苗1次/周），随后为维持期（替莫唑胺治疗第1、3、6、10个疗程的第21天注射疫苗1次，以及药物化疗结束后每6个月注射1次，直至试验结束）。结果显示，疫苗接种组患者最常见的不良事件为乏力、呕吐、眩晕，与对照组相比无显著差异；生存分析提示，两组患者总生存期差异无统计学意义（17个月对15个月，P=0.580），而疫苗接种组无进展生存期（PFS）优于对照组（11.2个月对9个月，P=0.011）；亚组分析显示，仅在HLA-A1阳性伴MGMT启动子区甲基化患者中，疫苗接种组总生存期优于对照组（47.6个月对25.8个月，P=0.049），表明该多靶点疫苗既可改善胶质母细胞瘤免疫抑制微环境，又能在一定程度上克服肿瘤异质性。但并非所有的临床试验均显示树突状细胞疫苗可使胶质母细胞瘤患者生存获益。

　　Walker等的Ⅰ期临床试验纳入9例胶质母细胞瘤患者和4例间变性星形细胞瘤患者，予树突状细胞疫苗联合胶质瘤标准治疗，再次手术后肿瘤标本中T细胞浸润增多，但总生存期并无明显延长。因此，可能尚有其他因素影响治疗效果，这些均需积累更多的数据或探索更优的治疗方案以达到更稳定的疗效。