环状RNA与胶质瘤治疗

　　CircRNAs与多种神经系统疾病有关，如阿尔茨海默病、帕金森病和脑血管病等。随着对circRNAs的研究深入，其在脑胶质瘤中的潜在价值也不断被挖掘。有研究利用高通量测序等技术，检测到5例GBM和匹配的正常脑组织之间有2038个circRNAs改变，在这些差异表达的circRNAs中，2002个circRNAs下调，36个circRNAs上调。

　　通过大量实验对特异性circRNAs进行鉴定分析，表明circRNAs的异常表达与胶质瘤的发生发展有关。

　　1CircRNAs是胶质瘤诊断和预后的潜在新生物标志物

　　放射影像、组织病理及分子病理检查常被用于胶质瘤诊断，现在学者们致力于寻找高效、准确、无创的诊断方法。CircRNAs的鉴定和功能研究表明，circRNAs可作为癌基因或肿瘤抑制因子，其广泛存在于血液和体液（唾液、尿液、滑液）中，这使得它们成为癌症诊断的理想候选者。

　　在脑胶质瘤中，circRNAs作为miRNA海绵功能的研究已成为热点，大多研究发现circRNAs竞争性结合并抑制miRNAs的功能，进而影响胶质瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡等生物学功能。例如，研究发现circNT5E由NT5E基因组的7个外显子组成，在GBM组织中表达上调，能结合并抑制miR－422a活性，进而促进GBM细胞的增殖、侵袭和迁移能力。

　　Hsa－circ－0000177在胶质瘤组织中上调，并靶向抑制miR－638，进而上调FZD7（frizzled class receptor 7），一种受体分子的表达抑制Wnt信号通路传导，促进胶质瘤细胞的增殖。

　　GBM组织和细胞系中circ－EPB41L5下调，“海绵”miR－19a，抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力。除上述之外，circ－MAPK4、circ－CFH、circ－HIPK3、circ－CDC45等均可作为miRNA海绵影响胶质瘤进展。除了充当miRNA海绵外，circRNAs还可以编码多肽或蛋白质。

　　研究发现circ－FBXW7可被翻译，circ－FBXW7中由IRES驱动的横跨剪接的开放阅读框编码一个新的21kDa蛋白质，称之为FBXW7－185aa，敲除circ－FBXW7后，FBXW7－185aa表达降低，胶质瘤细胞周期和细胞存活率增加。同时，大量研究中报道circRNAs在胶质瘤组织中的表达与临床参数之间的关系。

　　一项研究提示hsa－circ－0133159在胶质瘤组织中显著高表达，ROC曲线分析结果显示，hsa－circ－0133159相对表达量对胶质瘤具有良好的诊断价值（AUC=0.887，灵敏度为86.8%，特异度为80.0%）。进一步分析发现hsa－circ－0133159低表达患者的总生存期显著优于高表达者。由此提示hsa－circ－0133159可作为胶质瘤诊断和预后评估的生物标志物。

　　肿瘤细胞可以通过多种途径与邻近或远处的细胞进行通讯，外泌体通过将分子运输到周围环境中，从而改变或重新编程肿瘤微环境，在细胞间通讯中起着重要的作用。非编码RNA在外泌体中富集并且稳定，其在外泌体中通过细胞进行选择性包装、分泌和转移，并调节神经胶质瘤的许多特征，例如增殖、侵袭、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗。外泌体能够穿过血脑屏障，并且几乎可以在所有类型的体液中存在，这使其成为神经胶质瘤的有前途的生物标记物。

　　CircRNAs在外泌体中广泛富集并稳定存在，有研究鉴定了从U251细胞中分离的外泌体与从具有抗放射性的U251（RR－U251）细胞中分离的外泌体之间差异的circRNAs表达谱，同时利用生物信息学方法，发现RR－U251中的circATP8B4可作为miR－766海绵促进胶质瘤的抗放射性。

　　尽管外泌体－circRNAs在胶质瘤中的研究和应用尚处于起步阶段，但血清/脑脊液中外泌体－circRNAs可能作为胶质瘤临床诊断潜在的生物标志物。在胶质瘤中，学者收集64例患者病例组织，qRT－PCR检测发现circ－0001649表达在肿瘤组织中明显降低，并对患者临床病理学数据统计分析，发现circ－001649与胶质瘤肿瘤大小（P=0.002）和WHO分级（P=0.032）密切相关，与性别、年龄、肿瘤位置等因素无关。

　　根据circ－0001649表达水平分为高表达组和低表达组，利用Kaplan－Meier方法发现低表达组患者生存率低（P=0.009），进一步分析提示circ－0001649可作为胶质瘤患者独立的预后指标（P=0.046）。另有研究通过Cox分析，发现circBRAF的上调是胶质瘤患者无进展生存率和总生存率良好的独立预测因素。此外，circ－0034642、circ－0074362 circ－HIPK3等与胶质瘤患者的临床严重程度和不良预后相关。

　　2CircRNAs是胶质瘤治疗的重要潜在靶点

　　RNA为基础的疗法，如siRNAs、反义寡核苷酸（ASOs）等，由于它们可调节基因和细胞的功能，在医学研究中具有很高的潜力。非编码RNA可调控癌基因或抑癌基因的表达，使用非编码RNA作为治疗剂是一种非常有前途的药物治疗方法。如miRNAs通过调节靶基因对替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）的敏感性已得到广泛的验证。MiR－181b－5p通过靶向Bcl－2调节胶质瘤对TMZ的敏感性。

　　在胶质瘤中下调hsa－circ－0076248也可以通过“海绵”miR－181a显著提高TMZ化疗敏感性。另有研究报道了一种携带5个miR－21结合位点的环状RNA，称为scRNA21，它能显著降低miR－21的表达水平，抑制胃癌细胞株的增殖。这项工作虽与胶质瘤无关，但设计和合成靶向特定miRNA的环状RNA对胶质瘤的治疗具有重要价值。

　　将靶向RNA的药物运送到靶点器官的同时防止严重副作用的产生仍然是这一领域需要解决的挑战。不过我们相信随着科学研究和临床研发的进一步发展，这一类型的疗法有望继小分子和生物制剂之后，成为一种主流的治疗模式。CircRNAs也可能是胶质瘤治疗策略的有希望的治疗靶点或组成部分。