辅助性T细胞17细胞与脑胶质瘤

　　辅助性T细胞17细胞主要分泌和表达IL-17，后者是具有强大致炎性的前炎性因子。已有研究证实IL-17在调节炎症性自身免疫病中具有的作用。Hu等研究发现，动物小鼠脑神经胶质细胞中无大量IL-17等因子表达。郑鲲鹏等对10例外伤后患者脑组织中的Treg细胞和IL-17进行观察，结果发现，Treg细胞和IL-17均为阴性，说明正常脑组织中无辅助性T细胞17细胞及其分泌的IL-17。

　　研究探讨了Ⅱ~Ⅳ级脑胶质瘤患者术后外周血中辅助性T细胞17细胞和Treg细胞的含量，结果发现，经同步放化疗治疗或联合应用神经节苷脂钠治疗后，脑胶质瘤组织中TGF-1、IL-10含量均下降，外周血中Treg细胞和辅助性T细胞17细胞含量均降低。该研究提示脑胶质瘤患者中Treg细胞和辅助性T细胞17细胞含量较高。郑鲲鹏等研究发现，Treg细胞和IL-17在不同组织中的表达具有差异，其在正常脑组织中表达不明显，在低级别脑胶质瘤组织中表达较少，在高级别脑胶质瘤组织中表达明显。

　　该研究结果证实，脑胶质瘤组织中存在辅助性T细胞17细胞浸润，IL-17mRNA表达量随脑胶质瘤的恶性程度升高而增加。现有的研究已证明辅助性T细胞17细胞及相关细胞因子与多种人类疾病相关，辅助性T细胞17细胞在肿瘤及自身免疫病中均具有的作用。脑胶质瘤患者外周血中单核细胞的效应T细胞数量降低，T细胞表面分子发生改变，表明Treg细胞在脑胶质瘤的发展中具有作用。

　　王雷等研究表明，随着脑胶质瘤级别的升高，辅助性T细胞17细胞的上调因子TGF-31的表达量升高。脑胶质瘤可导致辅助性T细胞17细胞浸润和分泌IL-17等炎性因子，辅助性T细胞17细胞及IL-17表达水平与脑胶质瘤的恶性程度呈正相关。研究表明，免疫功能正常的恶性脑胶质瘤实验小鼠中IL-17AmRNA呈高表达。Wainwright等研究发现，辅助性T细胞17细胞及IL-17A在人脑胶质瘤中均有表达，免疫组织化学染色结果证实，在胶质瘤组织中IL-17A和其他辅助性T细胞17相关的细胞因子均呈强阳性表达。

　　总之，在人类和动物小鼠的神经胶质瘤中均已证实辅助性T细胞17细胞的存在。在头颈部、肝、胃、腺、卵巢恶性肿瘤患者的外周血中均可发现辅助性T细胞17细胞异常增多。

　　Awasthi等研究发现，胃癌患者外周血中辅助性T细胞17细胞增多。研究表明，晚期胃癌组织中与辅助性T细胞17细胞相关的IL-17的表达水平升高，但尚不能证明其对肿瘤的作用是促进还是控制。辅助性T细胞17细胞在早期肿瘤中高表达，随着疾病进展，辅助性T细胞17细胞及IL-17水平可能降低。但目前尚不清楚上述现象的发生原因。张增光和秦鸣放研究原发性肝癌患者外周血中Treg细胞的水平，结果发现，Treg细胞上调，辅助性T细胞17细胞下降，IL-17表达升高。因此该研究推测，原发性肝癌患者的肿瘤微环境可影响外周血中Treg细胞的表达，可促进Treg细胞分化并控制其向辅助性T细胞17细胞分化。

　　袁磊等研究发现，结直肠癌患者外周血中辅助性T细胞17细胞高表达，该研究认为，辅助性T细胞17细胞及其分泌的IL-17可清除肿瘤细胞，并有助于提高机体的免疫水平。也有研究认为，在多种肿瘤患者的外周血及肿瘤组织中均发现Treg细胞异常高表达，说明其在肿瘤免疫应答中可诱导免疫耐受、促进肿瘤生长。

　　总之，Treg细胞的作用以抗肿瘤免疫为主。辅助性T细胞17细胞在肿瘤发生、发展中的作用呈多样性。根据现有的研究，Treg细胞的作用是抗肿瘤还是促肿瘤，目前观点尚不统一。Treg细胞可通过血-脑脊液屏障，其在脑内可活化。因此，免疫治疗是目前脑胶质瘤治疗的重要方向。在脑胶质瘤微环境中，辅助性T细胞17细胞可负性调节Treg细胞，同时可正性调节Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞，从而介导抗肿瘤免疫反应。

　　Bienvenu等研究发现，辅助性T细胞17细胞缺陷的实验小鼠易患肺黑色素瘤，对该实验小鼠给予特异性辅助性T细胞17细胞进行抗肿瘤治疗后，可控制肿瘤生长。该研究结果表明，辅助性T细胞17细胞具有较Th1细胞更强的抗肿瘤效应。辅助性T细胞17细胞可通过增强肿瘤特异性CD8+T细胞的活性而发挥抗肿瘤效应。辅助性T细胞17细胞分泌的IL-17可介导肿瘤的发生及发展。有学者将IL-7转染的人非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）细胞种植于存在免疫缺陷的实验小鼠体内，结果表明，IL-7可加快肿瘤生长。故推测，IL-7可减弱机体对肿瘤细胞的免疫作用，间接促进NSCLC的发展。

　　马静姝的研究发现，同时敲除IL-17受体基因和IFN-y受体基因后，实验小鼠的肿瘤生长受到控制。该研究认为，IL-17具有促进肿瘤生长而IFN-y具有控制肿瘤生长的作用。IFN-y可促使肿瘤微环境中的Th1细胞及NK细胞发挥抗肿瘤的机体保护性免疫。

　　总之，辅助性T细胞17细胞可促进肿瘤的进展，在脑胶质瘤中辅助性T细胞17高表达。Michaeli等研究表明，IL-17可促进肿瘤细胞表达TGF-β，从而发挥促肿瘤作用。赵丽丽和张良明的研究发现，中晚期NSCLC患者外周血中Treg细胞及辅助性T细胞17细胞表达均增加。该研究认为，辅助性T细胞17细胞表达增加表明NSCLC患者的抗肿瘤免疫处于控制状态，提示患者预后不佳，辅助性T细胞17细胞是评估NSCLC患者预后的负性指标。

　　新生血管是肿瘤发生、发展的重要体现。血管生成对于肿瘤的生存、生长及转移具有重要作用。实体肿瘤的发生和持续发展要求其首先建立自身血供系统以提供营养。肿瘤直径﹥2mm时即需要生成新生血管为其专门提供血供。研究表明，脑胶质瘤如果缺乏自身血供系统将无法维持其持续生长。

　　关于形成脑胶质瘤血管的细胞，目前主要的观点认为，辅助性T细胞17细胞分泌的IL-17A与肿瘤微环境中各种细胞的IL-17A受体相结合，促进这些细胞中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）过表达，从而促进内皮细胞增殖、分化和迁移，较终导致血管新生。研究表明，在肺癌患者中，IL-17A与肺癌细胞中的IL-17A受体结合后，激活磷酸化的STAT3信号通路，后者与VEGF基因结合，较终促进VEGF过表达，从而导致肺癌组织的新生血管形成。

　　目前关于IL-17A在脑胶质瘤血管生成中作用机制的研究还较少。辅助性T细胞17细胞促进脑胶质瘤血管生成可能与促进血管生成因子VEGF、腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的表达及肿瘤血管内皮趋化有关。研究表明，辅助性T细胞17细胞促进脑胶质瘤血管生成的作用可能不是通过直接影响肿瘤细胞增殖而实现的。辅助性T细胞17细胞可能是通过上调IL-17-VEGF、调控TGF-β及其他血管生成因子，较终刺激肿瘤生成新生血管。

　　总之，现有的研究结果提示多种血管生成因子参与了脑胶质瘤的发生、发展。IL-17通过调节血管生成因子，在促进脑胶质瘤的生长、转移中发挥了的作用。但截至目前，尚缺少有力而明确的循证医学证据来阐明辅助性T细胞17细胞及IL-17与脑胶质瘤新生血管之间的复杂关系。

　　研究发现，外周血或肿瘤微环境中辅助性T细胞17细胞及其相关因子的表达水平与肿瘤的良恶性及预后均具有的相关性。Horlock等研究认为，外周血中辅助性T细胞17的表达水平可作为临床评估肿瘤治疗效果的指标之一。Lv等研究认为，外周血和脑胶质瘤微环境中辅助性T细胞17细胞及其相关因子的定量表达可作为病理分级的参考指标。