溶瘤腺病毒

　　溶瘤腺病毒，腺病毒是一种双链、无包膜的DNA病毒，是常见的人类病原体，通常可引起轻度上呼吸道感染症状。人腺病毒5型是研究较多的溶瘤腺病毒之一，是多基因工程病毒制剂的关键角色。通过E1A和E1B基因缺失可以构建条件复制型溶瘤腺病毒。Δ-24-RGD腺病毒（DNX-2401）是在E1A基因中删除24个碱基对，并且将RGD-motif插入腺病毒Fiber的H-loop区段中，使病毒可以通过整合素αvβ3或αvβ5（富集于肿瘤细胞）进入肿瘤细胞，从而增强病毒的选择性复制。

　　ONYX-015是一种E1B基因缺失产物，可以有条件地通过失调的P53信号转导通路在肿瘤细胞中复制。2004年，Chiocca等一次发表一项ONYX-015治疗胶质瘤的Ⅰ期临床试验，纳入24例恶性胶质瘤患者，通过在10个肿瘤位点接种不同剂量的ONYX-015随机分为4组，即10×106PFU组、100×106PFU组、1×109PFU组、10×109PFU组，均未发现严重不良事件，但亦未观察到明显抗肿瘤效应，中位生存期仅为6.2个月。

　　此后，Lang等发表一项DNX-2401治疗复发胶质瘤的Ⅰ期临床试验结果，25例单次瘤内接种DNX-2401［（10~30000）×106VP，A组］，12例经长期性植入导管在多个肿瘤位点接种DNX-2401［（10~30000）×106VP，B组］，治疗后14天行手术切除肿瘤并移除导管，再次接种相同剂量的DNX-2401。其结果显示，A组有5例患者生存期>3年，其中3例肿瘤体积缩小95%；B组伴随CD8+T细胞浸润和跨膜T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）的表达下调，DNX-2401在肿瘤中很好地复制并诱导肿瘤细胞裂解，表明DNX-2401可在部分胶质瘤患者中实现持久的免疫应答，从而证实DNX-2401通过直接细胞裂解和增强免疫应答而发挥溶瘤作用，并有望未来与其他免疫调节治疗联合应用。

　　目前，有两项有关DNX-2401联合治疗的Ⅰ期临床试验正在进行中：一项为DNX-2401与替莫唑胺联合治疗胶质瘤（试验编号：NCT01956734），另一项为DNX-2401单纯或与干扰素-γ（IFN-γ）联合治疗复发胶质母细胞瘤的Ⅰb期临床试验（试验编号：NCT02197169）。