恶性胶质瘤抗血管生成治疗药物

　　1单抗类药物

　　尽管基于蛋白的药物制备工艺较高，但抗体类药物的高度特异性、微量高效的特点使其广泛应用于于抗肿瘤药物的研发。当前临床上可用的抗血管生成抗体类药物包括贝伐单抗（Bevacizumab）、奥拉木单抗（Olaratumab）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）、伏洛昔单抗（Volociximab）、MEDI3617等。其中，在恶性胶质瘤中进行临床试验的主要以下几种。

　　1.1贝伐单抗

　　贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，具有与鼠抗体相似的亲和力但不诱导免疫应答，其与VEGF-A的全部同种型均可结合，具有阻断新血管生成，诱导现有肿瘤血管消退和血管通透性恢复正常的功能。该药于2004年获FDA批准上市，2009年获批应用于复发性胶质母细胞瘤的治疗，共检索到80项登记记录，是在恶性胶质瘤的抗血管生成临床研究较多的药物。在治疗初期和低剂量使用时，贝伐单抗能够使肿瘤血管正常化，好转血管功能，控制肿瘤周围水肿，并提升患者无进展生存期。

　　一项随机平行临床试验NCT00271609评估单药贝伐单抗在成人复发性恶性胶质瘤患者中的活性，按照10mg/kg的剂量每两周进行一次治疗，并且每四周对患者进行一次完整的评估，结果显示中位总生存期为12个月，中位无进展生存期为2.93个月，6个月无进展生存期为20.9%，13名（43%）患者有部分缓解，常见的大于3级治疗的毒性反应是高血压，低磷血症和血栓栓塞。综合大量临床实验报告的较新结果可以发现，使用贝伐单抗无法合适控制进行性恶性胶质瘤生长，也无法延长患者的总存活率。

　　1.2西妥昔单抗

　　目前在clinicaltrials注册的西妥昔单抗用于治疗恶性胶质瘤的临床试验中，2项仍在招募患者，1项已终止，未见严重不良反应。一项来自美国的Ⅰ期临床试验证明了其治疗恶性胶质瘤的顺利性，但鲜有研究证明其合适性。

　　1.3雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗主要作用于VEGFR2，主要用于难治性胃或胃食管连接腺癌、难治性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌化疗联合治疗，但用于恶性胶质瘤的临床研究较少，可查的可靠临床研究只有NCT00895180，且治疗效果并不。

　　1.4MEDI3617

　　MEDI3617是一种完全人源化的免疫球蛋白G1kappa（IgG1κ）mAb，与人Ang2结合的亲和力比人Ang1高约20倍，这种结合阻止了Ang2配体与Tie2受体的相互作用，控制血管生成，从而控制肿瘤生长。在临床前研究中，MEDI3617控制肾细胞肿瘤模型中肿瘤细胞诱导的血管数量，并控制异种移植模型中的肿瘤生长，包括结直肠癌，肾细胞癌，卵巢癌和肝细胞癌，但目前用于治疗恶性胶质瘤的临床研究仍停留在临床Ⅰ期的顺利性试验。

　　2竞争性受体类药物

　　可用于抗血管新生治疗的竞争性受体类药物很多，可大致分为两类：基因工程嵌合融合蛋白，如阿柏西普（Afiibercept）和血管生成素控制剂（Trebananib），竞争性控制生长因子及其受体的结合；以及小分子控制剂，如阿西替尼（Axitinib）和尼达尼布（Nintedanib），竞争性控制关键信号通路蛋白激酶活性。

　　1阿柏西普（VEGFTrap）

　　阿柏西普是VEGF胞外结构域与免疫球蛋白G1Fc部分融合的重组融合蛋白，它与VEGF-A和VEGF-B都有很高的亲和力，阿柏西普在实体肿瘤的临床试验中是顺利的，目前正在几种癌症类型的Ⅱ/Ⅲ期试验中，包括肺癌、腺癌和变异体癌，FDA批准用于结直肠癌治疗，胰腺癌和非小细胞肺癌的化疗联合治疗。

　　神经胶质瘤动物模型的临床前研究证实了其疗效，但临床试验并不顺利，一项针对复发性替莫唑胺耐药恶性胶质瘤患者的临床试验，25名患者每2周按照4mg/kg的给药剂量通过静脉注射，结果显示其单药治疗对复发性恶性胶质瘤虽具有中等毒性，但疗效并不。

　　2卡博替尼（Cabozantinib）

　　卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶控制剂，对多种酪氨酸受体（MET、VEGFR和AXL）具有强大的活性，已用于进行性转移性甲状腺髓样癌抗血管治疗，在一项临床恶性胶质瘤的临床治疗研究中，222名患者中70名患者接受了卡博替尼抗血管生成治疗，剂量为每日25mg和100mg，临床结果为客观反应率为4.3%，中位反应持续时间为4.2个月，6个月时存活和无进展的患者比例为8.5%，中位无进展生存期为2.3个月，中位总生存期为4.6个月。不考虑剂量的因素，全部患者较常见不良反应包括疲劳（74.3%），腹泻（47.1%），丙氨酸氨基转移酶增加（37.1%），头痛（35.7%），高血压（35.7%）和恶心（35.7%），总共34名（48.6%）患者出现导致剂量减少的不良事件。尽管没有达到成功的预定统计目标，但是卡博替尼显示出对复发性多形性成胶质细胞瘤患者抗血管生成治疗的临床疗效。

　　3沙利度胺（Thalidomide）

　　较早在恶性胶质瘤中进行临床实验的抗血管药物便是沙利度胺（Thalidomide），其能够控制FGF和VEGF介导的血管生成路径。一项针对复发性高级别胶质瘤患者的Ⅱ期临床研究，按照沙利度胺800mg/天进行治疗，每2周增加200mg/天的剂量，直到较终达到每日1200mg的剂量，同时每8周评估患者的临床和影像学反应，结果表明沙利度胺是一种耐受性良好的药物，在少数复发性高级别胶质瘤患者中可能具有抗肿瘤活性。

　　也有研究表明沙利度胺单独使用或与卡莫司汀（Carmustine）联合治疗复发性恶性胶质瘤具有的抗肿瘤活性，但与放射疗法联合应用却无附加优势。其他血管生成控制剂，如雷那度胺（Lenalidomide），羧基氨咪唑（Carboxyamidotriazole），和青霉胺（Penicillamine）也对恶性胶质瘤没有明显疗效。

　　4帕唑帕尼（Pazopanib）

　　帕唑帕尼是二代酪氨酸激酶控制剂，靶向VEGFR-1/2/3、PDGFR-a、PDGFR-b和c-Kit。帕唑帕尼在多个癌前模型和晚期肾细胞癌及软组织肉瘤患者中显示出活性和良好的耐受性。单药使用帕唑帕尼没有延长该患者的无进展生存期，但放射学反应显示其具有原位生物活性。一项Ⅱ期临床研究评估了帕唑帕尼400mg/天，加拉帕替尼1000mg/天对4级恶性胶质瘤患者的疗效，结果显示帕唑帕尼的联合用药抗肿瘤活性有限。

　　5索拉非尼（Sorafenib）

　　索拉非尼分别于2005、2007、2013年批准用于晚期肾细胞癌、肝细胞癌、分化型甲状腺癌，黑色素瘤和非小细胞肺癌。但用于恶性胶质瘤临床研究，当与标准治疗的预期结果相比较时，添加索拉非尼似乎并没有提高治疗效果。

　　较近一项来自日内瓦大学医院肿瘤科的Ⅰ期临床研究，对17例新诊断的高级别胶质瘤患者进行一期开放、非对照剂量递增研究，以确定其联合放疗和较大耐受剂量，结果暗示虽然索拉非尼可以结合放疗和替莫唑胺，但明显的副作用和中等的预后结果并不支持恶性胶质瘤的进一步临床研究。

　　6舒尼替尼（Sunitinib）

　　舒尼替尼是一种酪氨酸激酶控制剂，可拮抗多靶点的细胞信号传导，包括肿瘤增殖和血管生成，能特异性拮抗VEGFR，PDGFR，KIT和Fms样酪氨酸激酶3受体。舒尼替尼已在美国获得FDA批准，可用于成人转移性/不可切除的胃肠道间质瘤和肾细胞癌。舒尼替尼在儿童和成人早期临床研究中对胃肠道间质瘤和转移性实体瘤患者的耐受性良好。一项前瞻性多中心Ⅱ期试验针对1~21岁的年轻人，以15mg/m2/天的剂量在每6周一个周期内给药，每个周期包括每日一次口服舒尼替尼28天，以及14天的休息期，每两个周期监测患者的毒性。30例患者结果显示，复发性室管膜瘤或高级别胶质瘤患儿对舒尼替尼的耐受性较好，大多数不良事件为轻度至中度，并可通过支持治疗加以控制。虽然在舒尼替尼照射下血浆中VEGFR2含量有所下调，但没有持续的抗肿瘤活性。

　　7其他

　　阿西替尼拮抗VEGFR-1/2/3，2012年被批准用于肾细胞癌的抗血管治疗；瑞戈非尼（Regorafenib）于2013年获批，单药治疗耐药晚期胃肠道间质瘤，转移性结直肠癌乐伐替尼（Lenva-tinib）2015年获批用于治疗甲状腺癌；凡德他尼（Vandetanib）2011年被批准用于非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌的治疗，但是这些抗血管治疗药物均无恶性胶质瘤治疗效果。近年来也有尼达尼布用于恶性胶质瘤的临床研究，结果也不容乐观。