其他免疫治疗颅内胶质瘤

　　其他免疫治疗颅内胶质瘤，近年来绿原酸（chlorogenic acid，CHA）的抗肿瘤作用得到肿瘤学界的广泛关注及深入研究，绿原酸是一种多酚类化合物，也是一种天然的小分子免疫治疗剂，Xue等牵头的绿原酸注射液治疗晚期恶性脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究结果显示绿原酸具有良好的顺利性和耐受性，治疗复发进展高级别GBM临床获益率50%以上，部分受试者脑组织中的靶病灶缩小或消失，且发现绿原酸与替莫唑胺有协同效应，可逆转替莫唑胺的耐药性。从而为复发进展GBM提供了新的治疗选择。

　　绿原酸的抗脑胶质瘤分子作用机制可能与其调节免疫功能、促进肿瘤细胞凋亡、控制肿瘤细胞侵袭和转移能力，以及控制肿瘤血管再生相关。Xue等研究表明绿原酸可以通过促进信号传导及转录激活因子1（signal transducers and activators of transcription1，STAT1）活化，增加脂多糖/γ-干扰素（lipopoly saccharide/interferon-γ，LPS/IFN-γ）介导的M1型巨噬细胞相关标志物如诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、主要组织相容性复合体II（major histocompatibility complex II，MHCII）和CD11c。通过控制STAT6活化，减少IL-4介导的M2型巨噬细胞标志物精氨酸酶（arginase，Arg）和CD206的表达，从而控制胶质瘤细胞的生长。

　　Sitarek等将胶质瘤细胞经绿原酸处理后，流式细胞分析和凋亡相关基因表达检测发现绿原酸可使p53表达增加，上调B细胞淋巴瘤-2相关X的蛋白质/B细胞淋巴瘤-2（BCL2-associated X protein/B-cell lymphoma-2，Bax/Bcl-2）比例，从而介导胶质瘤细胞的凋亡。Belkaid等发现绿原酸可控制葡萄糖-6-磷酸转运蛋白（glucose-6-phosphate transporter，G6PT）活性，控制细胞在脑组织的糖酵解途径，使细胞内腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平降低，降低基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）分泌，通过膜型基质金属蛋白酶/葡萄糖-6-磷酸转运蛋白（membrane type-1 matrix metalloproteinase/G6PT，MT1-MMP/G6PT）信号轴控制1-磷脂-神经鞘氨醇（1-phospholipid-sphingosine，S-1-P）介导的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途径磷酸化，从而控制胶质瘤的侵袭和转移。

　　Park等研究表明绿原酸可以通过下调缺氧诱导因子-1α/蛋白激酶B（hypoxia inducible factor-1α/protein kinase B，HIF-1α/AKT）途径控制乏氧诱导的血管生成，从而控制肿瘤增生。关于绿原酸抗脑胶质瘤的具体作用机制、联合用药方式及剂量、受益患者群体特征及分子标志物等方面尚未明确，有待于进一步研究。

　　目前关于绿原酸治疗复发进展GBM的II期临床研究已启动。溶瘤病毒治疗脑胶质瘤近年来也取得进展。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒，不仅在肿瘤细胞内无限增生导致其死亡，还可直接或间接激活抗肿瘤免疫系统，特异性杀伤肿瘤细胞。目前已有多种具有嗜肿瘤病毒被改造成溶瘤病毒，包括新城疫病毒、单纯疱疹病毒-1、呼肠孤病毒、溶瘤腺病毒等。

　　Ezzeddine等较早报道采用转基因单纯疱疹病毒治疗恶性胶质瘤。vandenBossche等将人单核细胞衍生的巨噬细胞与溶瘤腺病毒Delta24-RGD感染的原代神经胶质瘤干细胞共培养，并分析其免疫表型，细胞因子表达和分泌谱。分析来自18个Delta24-RGD治疗患者的脑脊液细胞因子水平，并测定这些脑脊液样品对体外巨噬细胞表型的影响，该研究证实在人类GBM中局部Delta24-RGD治疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，诱导T细胞介导的抗肿瘤效应，而且可以促使肿瘤局部微环境中的巨噬细胞由M2表型向M1表型转变，从而达到控制胶质瘤生长的目的。

　　Desjardins等开展脊髓灰质炎病毒PVSRIPO治疗复发GBM的Ⅰ期临床研究，共入组61例患者，采用瘤腔内注射的剂量爬坡试验，结果显示未发现病毒相关脑病及病毒脱落，患者在24个月及36个月的总生存率均为21%，有2例患者在输注69个月后仍然存活。尽管其顺利性和治疗效果仍有待提高和好转，但溶瘤病毒在GBM的治疗中已展现出广泛的应用前景，且有研究显示，溶瘤病毒联合放射治疗可明显增强对胶质瘤的治疗效果，而其他治疗如化学药物治疗、免疫检查点控制剂、CAR-T等是否可联合溶瘤病毒治疗仍需进一步的临床研究探索。