神经胶质瘤表型的可塑性和遗传变异性

　　1上皮-间质细胞的转化和迁移

　　神经胶质瘤细胞有能力获得间质细胞表型，以应对微环境信号；并通过胞外基质（ECM）转移。表现出一种细长的，通常是楔形的表型。神经胶质瘤细胞的迁移和浸润是多步骤的过程。上皮-间质细胞转化（EMT）是伤口愈合、胚胎发育和组织重塑的一个重要过程。它是将较化的上皮细胞转化为有动力的间质细胞。有证据表明EMT在神经胶质瘤形成过程中起到关键作用，同时也与神经胶质瘤细胞的迁移有关。

　　神经胶质瘤细胞侵袭涉及到ECM的降解。它是一个多因子的过程，是由相邻的癌细胞和ECM结合的生化过程。一般来说，神经胶质瘤细胞侵袭涉及四个不同的步骤：（1）从原发肿瘤中分离出侵袭细胞；（2）ECM黏着；（3）ECM的降解；（4）细胞运动和收缩。在细胞水平上，蛋白酶、细胞粘附分子和相关信号因子的分泌在神经胶质瘤细胞迁移中也起着重要作用。其中整合蛋白是促使神经胶质瘤细胞附着在ECM上较常见的蛋白，并可以通过黏着斑激酶和尿激酶调节其表达。

　　2细胞代谢的可塑性

　　癌症细胞的一个共同特征是它们改变了葡萄糖代谢。癌细胞不同于非肿瘤细胞依赖氧化磷酸化来产生细胞过程所需的能量，它是通过呼吸作用转变为糖酵解产生乳酸进行代谢。事实上，癌症细胞倾向于在有足够氧气的情况下进行有氧糖酵解过程，这是一种被称为有氧糖酵解或瓦尔堡效应的现象，也是肿瘤发展的一个代谢特征。尽管瓦尔堡效应作为一种可能的治疗目标较近重新引起人们的关注，但它的生物学基础仍然难以捉摸。与线粒体氧化代谢相比，有氧糖酵解是一种低效的获取能量的方法。然而，糖酵解的增加会产生一种充满竞争的酸性环境，在此环境中，癌细胞对正常的组织会有一个进化的优势。

　　越来越多的证据表明，乳酸诱发的毒性成份是肿瘤侵袭所需的重要组成部分，因此将此作为侵袭性癌症的一个重要标志。神经胶质瘤细胞的特点是高糖酵解和乳酸堆积，可以在相对低氧环境下迅速生长发展。实际上，神经胶质瘤的许多侵袭性特征可能依赖于一种异常的代谢功能，这使得对代谢变化的研究及代谢其对侵袭过程的影响成为癌症研究中一个不断探索并存在治疗潜力。

　　3肿瘤的异质性

　　肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，在肿瘤生长过程中，经过多次分裂增殖，子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变。肿瘤异质性促进疾病进展和耐药性的产生。由于分子的多样性和微环境的异质性，在单个肿瘤细胞和不同患者之间都存在广泛的遗传和表型变异现象。通常大家认为肿瘤的异质性是由于自我更新的肿瘤干细胞或者是突变所导致基因组不稳定所致。但较近的实验结果表明，神经胶质瘤细胞具有广泛的遗传异质性。除此之外，神经胶质瘤细胞和周围的脑实质之间的相互作用也导致了功能性和表型的多样性。

　　有证据表明，肿瘤内不同的克隆可能具有遗传和表观遗传变异，从而促进癌细胞的迁移和侵袭。较近，各种不同类型细胞的混合物模拟表型异质性的实验表明，侵袭是由于多个肿瘤细胞亚群共同推动。尽管越来越多的人认为肿瘤内的异质性是神经胶质瘤发展的关键，但由于我们对基因和微环境变化知之甚少，所以对基因组的不稳定性和微环境变化如何导致神经胶质瘤的侵袭性还有待于更深入的研究。