（胶质瘤）近年来免疫检测点控制剂的临床研究进展。

　　（胶质瘤）近年来免疫检测点控制剂的临床研究进展。肿瘤免疫调节依靠激活信号和控制信号的平衡，肿瘤组织发现异常免疫检测点和持续激活会控制抗肿瘤免疫反应。对免疫检测点的单克隆抗体可以释放“免疫制动”，从而发挥抗肿瘤免疫效应。免疫检查点受体：程序化细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，PD-1;CD279),cytotoxicT-lymphocyteassociatedantigen4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CTLA-4;CD152)和吲哚胺2,3-二氧合酶(indoleamine2,3-dioxygenase)

　　IDO）。

　　1CTLA-4控制剂。

　　CTLA-4在调节性T细胞中高表达，通过与CD80、CD86结合来阻断T细胞激活，是临床试验中首先使用的免疫检查点控制剂，包括ipilimumab和tremelimumab。一项Ⅰ期临床研究，40例患者被分成3组，nivolumab3mg/kg(NIVO3),nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg(NIVO1+IPI3)，nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kg(NIVO3+IPI1),3组在12个月内客观反应率(objectiveresponserate，ORR为11%,0,10%，中等的无进展生存期(progressionfreesurvival)，PFS)分别生存1.9个月、1.5个月、2.1个月，其中5名患者存活了25个月以上，3名患者到随访时间结束后仍存活。

　　另外一种是ipilumumab和nivolumab联合nivolumab(glioblastomamultiforme,GBM)的III期临床试验(NCT02017717)。

　　PD-1控制剂。

　　PD-1是一种与PD7-L1配体相结合的控制性T细胞受体(B7-H1/CD274)。GBM肿瘤控制基因PTEN缺失导致PD-L1表达上调。癌细胞内的致癌性信号途径(包括PI3KAkt途径和间变性淋巴瘤激酶)，信号通路使PD-L1表达上调，PD-1和PD-L1配体的结合降低了IFN-γ的生成，并引起了免疫控制效应的T细胞的消耗，控制PD-1/PD-L1信号的表达可以提高抗肿瘤免疫反应。

　　PD-1控制剂包括pembrolizumab、nivolumab和pidilizumab,PD-L1控制剂包括durvalumab，atezolizumab和avelumab这两个脑胶质瘤的多项临床研究正在进行中。应用Pembrolizumab治疗高级别胶质瘤临床试验，24名患者接受pembrolizumab治疗，PFS平均存活时间为1.4个月，平均存活时间为4个月，而pembrolizumab治疗所引起的毒副作用较少。

　　一种应用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤(diffuseintrinsicpontineglioma)临床试验中，9名患者在放化疗后接受Pidilizumab治疗，中位PFS9.3个月，中位OS15.3个月，两位患者的PFS约30个月，初步显示Pidilizumab治疗DIPG是顺利合适的。另外一项用于儿童DIPG(NCT01952769)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。PD-1控制剂nivolumab治疗高级别GBM有较好的顺利性和耐受性，对比了nivolumab与TMZ存活的III期临床研究(NCT02617589)。

　　3IDO控制剂。

　　IDO靶向性控制剂包括竞争控制剂(例如1-MT)和非竞争性控制剂(例如exiguamineA)。indoximod为右旋1-MT，已被临床研究证实顺利。在indoximod(NCT02052648)Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，将确定吲哚的较佳剂量和顺利性。采用indoximod联用替莫唑胺与放射线治疗儿童脑胶质瘤患者的Ⅰ期(NCT02502708)，indoximod剂量由12.8mg/kg增加到22.4mg/kg，根据不良反应的发生率和严重性评价顺利性和耐受性。