脑胶质瘤免疫检查点控制剂临床研究进展。

　　脑胶质瘤免疫检查点控制剂临床研究进展。免疫调节依赖于激活信号和控制信号之间的平衡；在肿瘤中，免疫检查点异常和持续激活可控制抗肿瘤免疫反应。单克隆抗体对免疫检查点可释放免疫刹车，从而起到抗肿瘤免疫作用。典型的免疫检查点受体：程序化细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，PD-1；CD279)，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxict-lymphocyteassociaten4，CTLA-4；CD152)和吲哚胺2，3-二氧合酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)。

　　1CTLA-4控制剂。

　　CTLA-4可以通过结合CD80和CD86阻断T细胞的活化，这是临床试验中一次使用的免疫检查点控制剂，包括ipilimumab和tremelimumab。在一期临床研究中，40名研究患者分为3组，nivolumab3mg/kg(NIVO3)、nivolumab1mg/kg+ipilumab3mg/kg(NIVO1+IPI3)，nivolumab3mg/kg+ipilumab1mg/kg(NIVO3+IPI1)，3组12个月的客观反应率(objectiversponserate，ORR)分别为11%、0%和10%。

　　另一项ipilumumab联合nivolumab治疗胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)的三期临床试验正在进行中。

　　2PD-1控制剂。

　　PD-1是激活T细胞的控制受体，PD-L1是其配体(B7-H1/CD274)。在GBM中，缺乏肿瘤控制基因PTEN会增加PD-L1表达。在肿瘤细胞中，致癌信号通路(包括PI3KAkt通路和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase、ALK)信号可以提高PD-L1表达，PD-1与PD-L1结合可以降低IFN-γ生产，促进T细胞耗尽产生免疫控制作用，阻断PD-1/PD-L1信号可以增强抗肿瘤免疫反应。

　　PD-1控制剂包括pembrolizumab、nivolumab和pidilizumab，PD-L1控制剂包括durvalumab、atezolizumab和avelumab，许多临床研究正在进行中。在pembrolizumab治疗高级胶质瘤的临床试验中，24例患者接受pembrolizumab治疗，中位PFS为1.4个月，中位总生存期(overalsurvival，OS)为4个月，pembrolizumab治疗相关毒副作用较少。

　　采用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤(diffuseintrinsinsicponglioma，DIPG)的临床试验，9例患者放疗后接受pidilizumab治疗，中位PFS9.3个月，中位OS15.3个月，其中PFS近30个月，初步显示Pidilizumab治疗DIPG顺利合适。儿童DIPG病例I/II期临床试验(NCT01952769)正在进行中。PD-1控制剂nivolumab治疗高级GBM具有良好的顺利性和耐受性。与nivolumab和TMZ存活率相比，正在进行三期临床研究(NCT02617589)。

　　3IDO控制剂。

　　靶向IDO控制剂包括竞争性控制剂(如1-MT)和非竞争性控制剂(如exiguaminea)。indoximod是1-MT的右旋形式，临床研究证实了其顺利性。indoximod的I/II期临床研究(NCT02052648)将确定较佳剂量和顺利性。在另一个一期临床试验(NCT02502708)中，用indoximod联合替莫唑胺和放射线治疗儿童脑胶质瘤患者，indoximod的剂量将从12.8mg/kg增加到22.4mg/kg，顺利性和耐受性将通过不良事件的发生率和严重程度来评估。