细胞自噬对胶质母细胞瘤发生发展的影响

　　1胶质母细胞瘤发生自噬现象。

　　胶质母细胞瘤为侵袭性星形细胞瘤。确诊后12~15个月为胶质母细胞瘤患者中位生存期。新近诊断为胶质母细胞瘤的常规治疗包括手术切除肿瘤、放射治疗和化疗。尽管这些治疗使患者的存活率提高到了14.6个月，但是它们的生存优势仅仅是缓解。自噬可以阻止或控制胶质母细胞瘤的发生。原发性乳腺癌患者的自噬相关蛋白Beclin1缺乏单等位基因，Beclin1杂合子缺失与小鼠自发性肿瘤的高发病率有关。这样，Beclin1在肿瘤中的缺失就支持了自噬控制这种疾病发展的理论。结果表明胶质母细胞瘤细胞自噬相关蛋白Beclin1和LC3b-Ⅱ水平明显低于低级别星形细胞瘤及正常脑组织，提示其自噬活性下降可能会使胶质母细胞瘤的恶性发展。

　　Beclin1在细胞胞质中的大量表达与凋亡呈正相关，而与细胞增殖呈负相关。许多报告显示，高Beclin1水平的胶质母细胞瘤患者在治疗后表现出的症状，具有更高的客观应答率，短期内没有疾病的发展，而且整体生存能力较强。

　　2胶质母细胞瘤自噬的调节和作用。

　　细胞自噬的调节受信号通路的调控，这些信号通路也调节胶质母细胞瘤的发生和发展。自噬调控基因Atg4C、Atg5和Beclin1表达缺失及PIK3-蛋白激酶B-mTOR信号通路降低伴随胶质母细胞瘤的发生。辛二酰苯胺异羟肟酸是一种组蛋白去乙酰化酶控制剂，能改变染色质结构，对DNA损伤的修复起到调节作用。乙二酰苯异羟肟酸可通过降低PIK3-蛋白激酶B-mTOR信号通路诱导自噬，进而通过细胞凋亡促进胶质母细胞瘤干细胞的死亡。所以，可以调节与自噬相关信号途径的化学物质，对胶质母细胞瘤有很好的治疗作用。自噬性是肿瘤的双重功能，在肿瘤形成的早期，可限制其增殖，引起DNA损伤，从而限制肿瘤的发展。

　　随着肿瘤体积的增加，血供受限，自噬作用可在缺乏营养及缺氧的肿瘤部位促进肿瘤细胞存活。从耐药治疗角度来看，传统化学疗法与自噬调控的相互影响复杂。研究人员认为，自噬可以引起肿瘤细胞学上的细胞学或死亡，但与细胞的环境有关。TMZ所引起的自噬效应可能对细胞有保护作用。在TMZ急性疗程中，能持续控制类雷帕霉素靶蛋白，产生短期自噬，引起细胞耐药性。另外，自噬可增强TMZ对胶质母细胞瘤细胞的杀伤作用，发现TMZ与沙利度胺共同作用可增强TMZ对胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性，沙利度胺可作为PI3K信号通路调控其自噬作用。自噬对胶质母细胞瘤的侵袭性和控制性具有双重调节作用。

　　3胶质母细胞瘤中自噬研究进展。

　　近来依据基因表达评估把胶质母细胞瘤分为4个分子亚型(经典型、间充质型、前神经型、前神经型)，有进一步的证据显示，自噬与该分型密切相关。举例来说，典型的胶质母细胞瘤表现为EGF受体异常升高，神经纤维瘤的蛋白质-1(neurofibromin1、NF1)变化很小，表皮生长因子受体的扩增能够通过保持细胞内基本葡萄糖水平来控制自噬。

　　在PI3K信号通路上，EGF受体的扩增也可引起PI3K信号通路上的异常信号，从而促进肿瘤细胞的存活、生长、移动、侵袭和血管生成。结果表明，EGF受体表达的降低及Beclin1的高表达，对胶质母细胞瘤的预后有的参考价值。NF1和人类10号染色体上的磷酸酶缺失率较高，与张力蛋白同系的突变率较高。

　　上面的结果表明，缺乏人类10号染色体的磷酸酶和张力蛋白同源基因通过控制PI3K信号途径上调自噬，NF1为肉瘤蛋白拮抗剂，NF1为负性调节因子，为类雷帕霉素靶蛋白。PI3K-蛋白激酶B-mTOR途径的激活和自噬控制是由于该人10号染色体缺乏的磷酸酶、同源基因以及NF1的共突变。已有研究表明，在间充质胶质母细胞瘤中存在高浓度的自噬底物蛋白p62，而自噬底物蛋白p62积累有助于解释该亚型的侵袭性。

　　微管相关蛋白LC3的基础表达水平不同，揭示了细胞自噬对亚型胶质母细胞瘤发生发展的潜在意义，揭示了细胞自噬对亚型特异性胶质母细胞瘤的潜在意义。但是，为了更好地了解细胞自噬与胶质母细胞瘤之间的相关性，我们需要对不同胶质母细胞瘤亚型的自噬调节因子表达情况进行深入的研究。这一技术将会反过来帮助开发以自噬作用为基础的疗法，从而提高当前治疗标准的效力。