脊髓延髓肌萎缩症鉴别诊断与治疗

　　脊髓延髓肌萎缩症鉴别诊断

　　ALSALS多为常染色体显性遗传，少数为X连锁遗传。患者表现为上下运动神经元受到不同程度的影响，而SB-MA只涉及下运动神经元，并对称发展。ALS病情比SB-MA进展更快，较终死于呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染，中位生存期为几个月至几十年。此外，ALS结合基因检测、电生理学、生化学和影像学方法，无雄激素不敏感。

　　进行性肌萎缩(PMA)PMA是一种遗传性运动神经元疾病，常累及颈髓，多为单侧肢体远端肌无力。肌萎缩开始并逐渐向近端发展。与脊髓延髓肌萎缩症不同的是，PMA患者很少受到延髓的影响。肌电图显示，远端CMAP波幅明显下降，感觉神经传导测定往往正常。由于脊髓延髓肌萎缩症对近端肌肉的影响较大，其远端CMAP大多处于正常范围，感觉神经运动电位波幅下降。

　　成人脊髓肌萎缩症(SMA)成人SMA主要是常染色体隐性遗传，主要涉及脊髓前角运动神经元，主要表现为四肢近端肌无力和肌萎缩。但前者女性也可能发病，X连锁隐性遗传较少，无男性乳房女性化等内分泌变化和感觉疲劳症状。基因检测是识别诊断的关键。

　　其他polyQ疾病，如Huntington舞蹈疾病、脊髓小脑共济失调、肌营养不良、线粒体疾病、重症肌无力、多发性肌炎等免疫因素引起的肢体无力。，应与脊髓延髓肌萎缩症区分开来。

　　脊髓延髓肌萎缩症治疗

　　目前脊髓延髓肌萎缩症的治疗还没有不同的方法，但可以对该病的发病机制进行综合干预治疗。主要治疗方法如下。

　　控制异常转录的靶向治疗中CAG重复序列的增加，控制异常转录的靶向治疗延长了AR蛋白polyQ链。因此，调整polyQ-AR的转录水平将合适降低突变蛋白的毒性。组蛋白乙酰化是启动目标基因转录的关键步骤。目前，各种组蛋白去乙酰酶控制剂已用于polyQ病的治疗，如丙戊酸盐、丁酸钠、丁酸苯酯等。在脊髓延髓肌萎缩症转基因小鼠中使用丁酸盐可以好转症状，改变组织病理学表型。去乙酰化酶1用于AR去乙酰化的靶向治疗可以减少polyQ-AR的聚集和毒性，从而保护运动神经元可能比长期使用去雄激素治疗更少，不良反应更少，顺利性更高。

　　替普瑞酮是一种无毒的抗溃疡药物，能合适诱导热休克蛋白(Hsp)在包括中枢神经系统在内的各种组织中表达。该药物通过激活热休克因子，提高Hsp70水平，控制polyQ-AR核聚集，从而好转脊髓延髓肌萎缩症转基因小鼠的神经肌肉表型。此外，Hsp90控制剂格尔德毒素。171AG。171DMAG可以通过增加错误折叠蛋白的降解来好转脊髓延髓肌萎缩症小鼠的神经肌肉表型。但Hsp90控制剂目前常用于抗肿瘤治疗，不良反应重，稳定性差。因此，寻找和开发新的Hsp90控制剂可以作为脊髓延髓肌萎缩症治疗的研究方向。

　　热休克应激反应诱导剂arimoclomol过去被用来研究ALS的治疗方法。Malik发现，当Arimoclomolomol模型的肌萎缩症状开始出现时，口服arimoclomol可以提高神经营养因子。脊柱和四肢肌肉中血管内皮生长因子的表达水平可以降低运动神经元的变性，增加功能性运动单位的生存，减少肢体肌肉的萎缩。

　　胰岛素样生长激素1和治疗胰岛素样生长激素1和大豆中存在的异黄酮类药物染料木黄酮，可使AR磷酸化，缓解脊髓延髓肌萎缩症转基因小鼠的异常行为，改变脊髓和肌肉的病理形态，减少体内单体和聚合物量的聚集。长期口服染料木黄酮治疗可能会延缓脊髓延髓肌萎缩症疾病的进程。

　　减少配体依赖的靶向治疗可以降低脊髓延髓肌萎缩症小鼠血清睾酮水平，好转脊髓延髓肌萎缩症症状开始后的症状。通过促性腺激素释放激素类似物(如亮丙瑞林)的治疗，可以减少睾酮的释放。全血睾酮水平高持续10年的患者，经亮丙瑞林治疗效果更好。度他雄胺可控制5α-还原酶活性，防止睾酮转化为双氢睾酮，好转患者肌肉力量。与同龄对照组相比，度他雄胺组的使用平均延迟5年。

　　氟他胺是一种非类固醇AR拮抗剂，主要用于腺癌的治疗。在脊髓延髓肌萎缩症动物出生前使用氟他胺治疗后，Johansen等动物的死亡率降低，表明氟他胺可以对抗poly-AR围产期的毒性，调节疾病表型。此外，抗雄激素药物比卡鲁胺。选择性AR调节剂RTI-016和RTI-051b可以调节氨基末端/羧基末端的相互作用，从而减少polyQ-AR在大多数运动神经元中的雄激素依赖活性。

　　调节AR聚集和核内涵体形成的靶向治疗poly-AR转化为微聚体沉积与其蛋白质毒性有关。从生姜和咖喱中提取的化合物ASC-J9可以减少polyQ-AR和AR调节因子70之间的相互作用，从而减少poly-AR在细胞中的聚集，好转脊髓延髓肌萎缩症小鼠的疾病。褪黑素可以使poly-AR从有毒的纤维低聚体转化为野生AR的环状低聚体，降低poly-AR的毒性。

　　核包涵体的形成作为polyQ疾病的反应，可以减少神经元的突变蛋白。化合物B2可以在不改变其配体诱导的聚集反应的情况下，增加polyQ-AR在核包涵体中的沉积。polyQ-AR的表达或亚细胞分布表明它可能成为脊髓延髓肌萎缩症治疗的新药。

　　增强AR降解的靶向治疗研究发现，组蛋白去乙酰酶6.海藻糖。雷帕毒素可以激活自噬，促进polyQ-AR降解，改变脊髓延髓肌萎缩症神经变性表。虽然雷帕毒素已用于治疗移植排斥和神经胶质瘤，但其更大的毒性作用使该药物不适合治疗慢性进展性疾病，如SB-MA。

　　Rangathan等好转线粒体功能障碍的靶向治疗发现，环孢素A可以通过降低线粒体膜的通透性来控制其去较化，从而控制polyQ-AR的表达。使用抗氧化剂辅酶Q和艾迪苯醌可以控制活性氧水平的提高和polyQ-AR的表达。然而，这些与线粒体功能障碍相关的靶向治疗药物是否合适还有待进一步研究。

　　通过对脊髓延髓肌萎缩症转基因小鼠脊髓组织的显微分析，发现Poly-AR可以提高基因编码降钙素基因相关肽的表达，从而激活NK通路，导致神经元受损。降钙素基因相关肽的控制剂坦可以好转脊髓延髓肌萎缩症小鼠的疾病表现。

　　克伦特罗，又称瘦肉精，是一种β2受体激动剂，具有骨骼肌合成作用。观察20例脊髓延髓肌萎缩症患者口服克伦特罗(0.04mg/d)12个月后，Querin发现，与基线值相比，患者6min步行距离和用力肺活量增加，服药期间没有明显不良反应，只有血CK水平升高？血CK升高可能是β2受体激动剂引起的肥大纤维兴奋引起的。其他阻受体激动剂，如沙丁胺醇，也可以考虑脊髓延髓肌萎缩症的治疗方案。此外，一种非特异性拟交感神经药物也可以作为未来研究的对象。