垂体泌乳素腺瘤药物治疗

　　垂体泌乳素腺瘤的早期发现可以实现有效的治疗。其初始治疗一般采用多巴胺受体激动剂治疗，作用于垂体前叶催乳素细胞表面D2多巴胺受体，导致泌乳素合成和释放减少；它还可以显著减少肿瘤的体积，但具体机制仍不清楚，可能是通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来诱导肿瘤细胞凋亡。多巴胺受体激动剂可使垂体微腺瘤患者性腺功能恢复正常。对于垂体大泌乳素腺瘤，85%的血清泌乳素水平可以恢复正常，约80%的肿瘤直径至少可以缩小25%。

　　泌乳素大腺瘤在治疗后1或2周内可观察到肿瘤的缩小，但有些病例在治疗后几个月内不会缩小。持续的肿瘤缩小发生在治疗后的几个月甚至几年。因此，MRI应在治疗后的2~3个月内及时复查。研究证实，随着肿瘤的缩小，受损的前叶垂体功能得到恢复，90%以上的绝经前妇女恢复排卵性月经。对于轻度症状，如只有轻度溢乳、月经周期规律、MRI扫描垂体正常或垂体微腺瘤，可进行临床观察，每6~12个月监测一次泌乳素水平。如果催乳素水平升高或高泌乳素血症引起的症状进展，需要复查垂体MRI并开始治疗。但需要注意的是，即使泌乳素水平高于正常值上限，性腺功能也可以恢复正常。

　　对于这些患者，我们应该观察治疗剂量的生物反应，而不是绝对的泌乳素值。10年内，只有5%到10%的泌乳素微腺瘤扩张。对于月经减少或闭经的妇女，如果没有生育要求，可以考虑口服雌激素或雌激素和孕酮。更年期妇女可以接受雌激素治疗，但每年都需要评估泌乳素水平。据报道，帕金森病患者使用这两种药物可能导致心脏瓣膜疾病，因此培高利特和卡麦角林的安全性最近受到质疑。

　　由于帕金森病患者的副作用可能是由于长期大剂量使用导致药物积累，治疗泌乳素腺瘤的剂量低于治疗帕金森病，到目前为止，还没有证据表明高泌乳素腺瘤患者使用多巴胺受体激动剂可能导致心脏瓣膜疾病，但仍需要大样本研究来证实。虽然多巴胺受体激动剂被认为安全有效地治疗高泌乳素血症，但长期使用卡麦角林的患者建议定期进行超声心动图检查。

　　1、溴隐亭与卡麦角林。

　　溴隐亭是D2型多巴胺受体激动剂，D1受体拮抗剂。溴隐亭的半衰期很短，每日服用2~3次，每日给药剂量一般在0.62~1.25mg/d，每周增加1.25mg/d。虽然溴隐亭疗效较好，但仍有许多副作用，包括胃肠症状(恶心，呕吐，便秘，反流，消化不良)，神经症状(头痛、眩晕、运动神经紊乱)、心血管症状(体位性低血压、眩晕)和其它副作用包括肌肉痉挛、精神错乱和口干。这类不良反应非常常见，在服药剂量增加或服药依从性下降时不良反应更为明显。

　　此外，强迫性行为也会产生副作用，如放纵赌博或性冲动，这一发生率约5%。卡麦角林是一种D2受体激动剂，具有较长的半衰期，每周仅需服用1~2次；一般为每周0.25~0.5mg，每周增加剂量，直至其恢复到正常。对有侵袭性垂体泌乳素大腺瘤患者以卡麦角林为主，对溴隐亭抵抗或耐受的患者，可有效降低泌乳素水平，缩小肿瘤体积；与溴隐亭比较，副作用较小。20%~15%的患者，特别是垂体大腺瘤患者，需要较常规剂量(大于2mg/周)更大地控制高泌乳素血症。

　　虽然研究发现PD患者在6个月内接受高剂量卡麦角林(3~5mg/d)治疗后，心血管事件的发生率可提高3~6倍，但在传统治疗剂量下，垂体泌乳素瘤的患者中，心血管事件这一效应并未出现。因为最大剂量引起血管危险尚不清楚，所以，每周超过2mg剂量的患者应该每年进行超声心动图检查。

　　直接对照研究表明：溴隐亭、卡麦角林在降低泌乳素水平、缩小肿瘤体积、患者耐受性等方面均有较好的疗效，且副作用较小。因为不良反应较少，所以患者的依从性较好。由459名高泌乳素血症妇女组成的多中心随机对照研究显示：12%患者因无法耐受溴隐亭副作用而停止服药，3%患者因卡麦角林的不良反应而停药。但卡麦角林比溴隐亭贵，所以从经济角度考虑使用溴隐亭更为合理。近期的研究表明在怀孕期间使用卡麦角林和溴隐亭同样安全。

　　2、孕期使用多巴胺受体激动剂。

　　妊娠期胎盘内雌激素水平升高会刺激垂体前叶分泌乳素细胞，增加21%的垂体大腺瘤患者及2~3%垂体微腺瘤。不仅在怀孕早期多巴胺受体激动剂是安全的，美国食品与药物管理局将多巴胺受体激动剂用作孕妇的B类药物(没有任何证据表明这种药物对孕妇有害)。在妊娠期间，溴隐亭、卡麦角林是一种安全有效的选择。与正常孕妇相比，在怀孕期间使用两种多巴胺受体激动剂不会增加流产、宫外孕和胎儿畸形的发生。鉴于其疗效、安全性和耐受性，卡麦角林已成为妊娠的第一位药物，但是仍需大量的研究以确定在孕期长期服用卡麦角林的安全性。

　　虽然如此，因为育龄垂体垂体泌乳素瘤患者最关心的问题是多巴胺受体激动剂对胎儿发育的影响，一般建议服用药物的患者在确定怀孕后立即停药，仅3-4周就能将胎儿暴露在药物的范围内。若肿瘤扩大而引起头痛、视野缺损等症状，则需重新制定治疗方案。若多巴胺受体治疗无效，且视野缺损、进行性加重，可以考虑经鼻垂体腺瘤切除或引产。必须彻底地向患者说明药物和手术治疗的风险和好处，因为没有对照研究显示哪种方法更好。产后三个月内，MRI检查应该进行血泌乳素水平的监测，MRI应该在泌乳结束后2周进行。

　　3、多巴胺受体激动剂停用。

　　关于停用药物是否安全和停用时机仍存在争议。停用药物后血泌乳素水平持续正常的机率为7%~50%。该研究显示，虽然停用药物后可发生高泌乳素血症复发及肿瘤增大，但多巴胺药物停用仍是安全的。一项meta分析显示，在多巴胺受体激动剂停用后，32%的高泌乳素血症患者维持正常泌乳素水平；微腺瘤21%可维持正常水平；16%的大腺瘤可维持正常水平。而Dekkers等研究则把这一结果降低到17%、19%和12%。

　　在连续使用药物4年后，应考虑多巴胺受体激动剂的停药，高泌乳素水平恢复正常，MRI显示，MRI不能有任何肿瘤缩小50%,2年或更长时间没有肿瘤侵犯周围重要结构。现在的研究显示，使用卡麦角林和长期服药的患者可以获得更好的疗效，但是目前的一些研究都不支持这个理论。在泌乳素水平恢复正常后，多巴胺受体激动剂应逐渐减量，停止服用。在停用药物的第一年，应每隔3个月进行一次随访，之后的5年则要定期随访，主要是血泌乳素水平及肿瘤复发。由于大腺瘤患者的复发率较高，所以在停药6个月后应行MRI检查，并于6个月内定期复查。经停药后，泌乳素大腺瘤患者的复发率为93%，微腺瘤患者的复发率为64%。在停用药物的6个月至1年间，高泌乳素血症的复发率最高。

　　4、药物抵抗。

　　虽然在大多数垂体泌乳素瘤患者中，多巴胺受体激动剂是有效的，但是对一些患者无效。患者对一种多巴胺受体激动剂产生抗药性的患者应使用另一种多巴胺受体激动剂。约10%患者抗卡麦角林，25%患者抗溴隐亭抵抗；20%大腺瘤患者抗卡麦角林，30%抗溴隐亭抵抗。目前一般认为用药3个月左右来判断溴隐亭是否存在耐药。

　　可能的机制有：①多巴胺受体密度降低；②神经生长因子受体数量减少；③细胞增殖异常；③细胞内信号传导途径改变。药物治疗后发生后遗症是罕见的。一些研究报告说患者开始使用溴隐亭或卡麦角林后能起效，但是在接受持续治疗一段时间后，泌乳素水平上升，肿瘤增长。部分患者出现二次抵抗的原因是未按时服药。不要把抗药性和药物不耐受混为一谈，它是指由于药物的副反应引起的不依从性，使泌乳素正常或肿瘤直径变小。

　　获取性抵抗的机制尚不明确。其作用机理如下：①肿瘤细胞多巴胺受体2型减少；②肿瘤恶变引起转移。对使用药物抵抗的垂体泌乳素瘤患者，可采取以下措施：①更换更有效的多巴胺受体激动剂，如患者对溴隐亭有抵抗，可更换卡麦角林。以卡麦角林为代表的溴隐亭耐药患者，80%~94.7%能达到较好疗效。对已经使用卡麦角林的患者，若发生耐药性，可按常规剂量增加剂量。一些研究报告说，对使用3mg/周卡麦角林没有疗效的患者，可以增加剂量至7mg/周。AMPK信号通路被激活后，通过降低雌激素受体的表达而抑制肿瘤增殖，促进凋亡，同时通过提高D2受体水平提高溴隐亭对抗肿瘤的敏感性。溴隐亭与二甲双胍联合使用可作为治疗垂体垂体泌乳素腺瘤的新靶点。