「突破」揭示儿童弥漫性中线胶质瘤少见的细胞起源

　　弥漫性中线胶质瘤是一种少见的侵袭性儿童肿瘤，出现在脑干中。这种致命肿瘤的细胞原因在很大水平上仍然未知。

　　在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员分析了来自4名弥漫性中线胶质瘤患者的3300多个细胞的基因表达，发现这些肿瘤可能起源于少突胶质祖细胞样细胞(oligodendrocprogenitorcell、opc)样细胞，这些OPC样细胞处于未成熟的干细胞样状态，可以快速分裂。相关研究结果发表在2018年4月20日的Science期刊上，论文标题为DevelopmentalandoncogramsinH3K27Mgliomasdisssectedbysingle-celllllrnnnnaseq。

　　这些发现表明弥漫性中线胶质瘤是突变、发育状态和细胞类型的结合。它们还表明，诱导这些未成熟的细胞成熟可能是治疗这种疾病的有希望的方法。

　　与大多数脑瘤不同，弥漫性中线胶质瘤(又称扩散性内因性脑桥神经胶质瘤，英文称为diffuseintrinsintinglioma，缩写为DIPG)将自我编织到脑干结构中。直到较近，外科医生才有可能对这种肿瘤进行活检，从而开始了一系列旨在理解这种肿瘤的研究。

　　到目前为止，少量弥漫性中线胶质瘤活检已经让科学家发现，这种肿瘤携带一种特征突变，即H3K27M。这种突变影响组蛋白H3，而组蛋白H3影响整个基因程序是开启还是关闭。

　　令布罗德研究所研究员和麻省总医院分子病理学家玛丽·Suva惊讶的是，H3K27M突变只出现在一个独特的狭窄的时间和空间窗口中。Suva说:人们通常不会在成年人中观察到这种组蛋白突变，也不会在脑干外观察到它。有发育和细胞环境。在这种环境下，这种突变会导致癌症。

　　鉴于获得临床弥漫性中线胶质瘤样品仍然不方便，关键是从每个样品中获得尽可能多的信息。Suva和他的合作伙伴寻求单细胞RNA测序的帮助。单细胞RNA测序是一组能够读取单细胞基因表达谱的基因组技术。

　　正如Suva所解释的，这些技术给了你很好的机会从少量组织获取大量信息，如细胞状态和遗传特征。

　　这些研究人员的数据显示，弥漫性中线胶质瘤中独特的细胞分布主要由快速分裂的OPC样细胞和一些更成熟的非分裂细胞组成。Suva说，这是一种不寻常的分布。人们通常认为癌干细胞是癌症中的一小部分，但在弥漫性中线胶质瘤中，大多数恶性细胞都处于这种祖细胞状态。

　　对于弥漫性中线胶质瘤来说，这是合乎逻辑的。Suva解释说:其他科学家已经证实，正常的OPC在这个年龄段的儿童脑干中增殖。所以这和我们的理解——OPC是这种肿瘤的细胞起源——一致。

　　他认为H3K27M突变控制了OPC的发育，使其处于增殖干细胞状态。对于携带这种突变的OPC来说，很难进一步分化。

　　然而，尽管OPC可能是弥漫性中线胶质瘤的细胞起源，但它们可能不是这种突变的细胞起源。

　　布罗德癌症项目研究员MarielaFilbin说：其他人发现你可以将这种组蛋白突变引入比OPC更年轻的细胞，并随着时间的推移产生弥漫性中线胶质瘤肿瘤。这种突变实际上可能发生在早期，但需要OPC的转录和调节环境来促进肿瘤的产生。

　　对于Suva来说，当涉及到弥漫性中线胶质瘤和其他儿童肿瘤时，他的团队的研究结果表明，发育和细胞环境起着重要的作用。他说:细胞类型和信号通路可能比成年人患的癌症、发育状况、细胞类型和信号通路在儿童癌症中发挥更重要的作用。

　　它们还提示了一种潜在的弥漫性中线胶质瘤治疗策略：迫使其细胞成熟，这也可能适用于其他儿童肿瘤。

　　Filbin解释说:这几乎就像那些能逃脱干细胞状态的细胞能记住他们应该做什么，尽管他们仍然携带着这种突变。如果我们能分化细胞，停止分裂，那可能就足够了。

　　Suva团队的表达数据——结合CRISPR基因敲除结果和药物筛选结果——也揭示了实现这一目标的两个机会。结果证明，弥漫性中线胶质瘤中突变的OPC严重依赖于PDGFRA(产生通常有助于OPC增殖的信号)和BMI1(有助于维持不必要的基因程序关闭)两个基因。

　　这可能是因为如果我们同时利用这两种依赖来促进细胞分化，那么我们可能有一个很好的针对这种肿瘤的策略。