脑胶质瘤发病的危险因素研究进展(胶质瘤病因)

　　胶质瘤病因：近年来，CNS肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势。脑胶质瘤是一种由神经胶质细胞引起的肿瘤，占全部中枢神经系统及其它神经系统肿瘤的26.5%。目前脑胶质瘤的治疗方法主要有手术切除.化学治疗.放疗.靶向治疗等，但效果并不好，高级神经胶质瘤5年存活率不足20%。所以，预防脑胶质瘤的发生是当前临床工作的重点。本文将对脑胶质瘤发病的危险因素做如下综述，以供临床参考。

　　与脑胶质瘤发病有关的基因突变

　　分子遗传学研究显示，脑胶质瘤不同种类的组织，其分子遗传学变化有所不同。目前认为，异柠酸脱氢酶(IDH)突变.p53基因突变.O6-甲基鸟苷-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化.染色体1p/19p共缺失.表皮生长因子受体(EGFR)扩增可能与脑胶质瘤的发病有关。这种分子标记物测定成本较高，目前主要用于治疗脑胶质瘤的疗效和预后，如能按技术发展进行常规测序，则在预防脑胶质瘤方面具有重要意义。

　　1IDH突变。

　　IDH是细胞三羧酸循环的关键限速酶，在细胞的能量代谢和生物合成中起着重要作用。IDHIDH2.IDH3是人类IDH的主要类型，IDH1是脑胶质瘤的发病.其发生发展中的主要变异形式，当前认为其致癌性机制是IDH1突变，引起羟基戊二酸异常聚集，并控制多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性。这样会影响去甲基酶的活性，组蛋白修饰等，从而导致脑胶质瘤的形成。

　　通过对315例胶质母细胞瘤样本的测序分析，IDH1基因突变主要集中于Ⅱ、IV级的继发性胶质母细胞瘤，其突变率分别为72.63%(69/95)和72.73%(16/22)。Hartmann等认为IDH1在高病理分级脑胶质瘤的预后中具有重要意义，与原发性IDH1相比，高度病理分级的IDH1突变脑胶质瘤患者存活时间明显延长，IDH1可能是判断高级别胶质瘤预后的一个指标，但是IDH1对于低级脑胶质瘤的预后意义仍不清楚。

　　p53基因突变为

　　p53基因是人体的一种抑癌基因，它通过调节大量靶基因的表达而阻断细胞周期.促进细胞凋亡.维持基因组稳定.控制肿瘤血管生成。p53蛋白与其它蛋白质相互作用或p53基因突变，都会影响p53蛋白的功能，使细胞增殖失控，较终导致细胞癌变。脑胶质瘤患者血清p53抗体均高于正常人群，并且不同病理分级的脑胶质瘤患者之间存在差异，随着胶质瘤病理分级等级的增高，p53基因突变率升高。

　　在放射治疗过程中，刘桂超等发现，突变型p53基因在同一时期同时进行化疗，突变型p53低表达的P53蛋白表达高于突变型p53高表达者，提示突变型p53基因高表达可好转脑胶质瘤的疗效和预后。

　　MGMT启动子甲基化

　　MGMT是一种DNA修复酶，其启动子区通常呈非甲基化状态，MGMT启动子甲基化后，MGMT蛋白质合成受到控制，细胞DNA修复障碍，DNA表达异常，导致多种肿瘤发生。结果表明，MGMT在脑胶质瘤标本中启动子甲基化率较高，随着MGMT级别的增加，MGMT启动子甲基化速率也随之升高。MGMT可逆转烷化剂对DNA的损伤，但却减弱了肿瘤细胞对烷化剂损伤作用，从而控制了其对正常细胞的反应。目前，接受术后放化疗的脑胶质瘤患者中，MGMT表达阳性者的生存率比阴性者低，而且没有疾病进展的生存时间短。

　　MGMT基因表达可减轻烷化剂对肿瘤细胞的损伤，这可能是部分脑胶质瘤患者发生烷化剂耐药的原因。MGMT启动子甲基化一方面可以控制细胞在烷基化过程中的烷化剂对DNA的修复，另一方面可以提高烷化剂的细胞毒效应，从而提高脑胶质瘤的长期生存。所以，MGMT的检测可以帮助判断脑胶质瘤患者的预后，制定合理的化疗方案。

　　染色体1p/19p联合缺失

　　结合缺如1p/19q是指人1号染色体短臂与19号染色体长臂共同缺失，认为1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤的特征性分子遗传改变。Zhao等的一项荟萃分析表明，1/19q染色体缺失的少突胶质细胞瘤患者在无疾病进展的过程中生存时间更长，生存时间更高，这可能是它控制脑胶质瘤细胞的增殖。

　　EGFR扩大

　　EGFR是一个酪氨酸激酶受体，对细胞增殖和分化有影响。EGFR扩增可引起细胞增殖分化调控异常，诱导和促进肿瘤生长。EGFR扩增率随着胶质瘤病理级别的升高而升高，其中IV级原发胶质母细胞瘤占53.5%。当前EGFR扩增是否与胶质母细胞瘤的预后有关，尚有争议。这些发现表明，EGFR扩增后的胶质母细胞瘤患者的生存期比EGFR不扩增的患者要长，但也有研究发现两者之间没有明显的相关性。