额外结构域B与神经胶质瘤

　　1额外结构域B在胶质瘤中有丰富的表达

　　因额外结构域B在胶质瘤血管中表达特异性强，已成为肿瘤血管研究的热点。为了了解额外结构域B在脑肿瘤组织中的分布特征，包括神经胶质瘤，已用BC-1.IST6和IST4分别特异性地识别脑肿瘤中B+FN(额外结构域B表达阳性).B-FN(额外结构域B表达阴性)及多种FN，着色结果表明额外结构域B主要分布在肿瘤及新生血管中。因为胶质瘤细胞生成，在增殖和迁移的过程中会不断产生额外结构域B，理论上胶质瘤等级越高，新生血管EDB的含量就越高，因此，单抗BC-1可在临床上应用于胶质瘤分级辅助诊断及预测肿瘤复发。

　　2额外结构域B抗体对脑胶质瘤的诊断价值

　　1抗体BC-1的辅助诊断作用：抗体BC-1并不直接与额外结构域B结合，而是特异性地识别邻近的额外结构域B抗原表位。用99mTc-BC-1来判断胶质瘤瘤周生长情况良好，对肿瘤摄取99mTc-BC-1的表达量与额外结构域B表达有较好的相关性。临床上以MRI.SPECT.PET等影像学手段，用99mTc-BC-1在胶质瘤的富集特征，评价肿瘤的血管生成、体积等方面有一定的价值。

　　2L19在胶质瘤诊断中的作用：额外结构域B抗体在高低级胶质瘤鉴别诊断中也有很好的优势。L19是一种人工合成的单链重组抗体，利用L19和额外结构域B特异性结合的特性，将L19推断的血管生成指数和胶质瘤分级有较好的相关性。由于具有非侵袭性，与神经胶质瘤的相关性高，弥补临床活检术容易引起颅内出血的缺点，抗体L19在高低胶质瘤的鉴别诊断中有较好的应用前景。很多低级星形细胞瘤(B-FN阴性)可能发展为间变性星形细胞瘤(B-FN阳性)，在临床上用放射性标记L19进行免疫跟踪，可判断肿瘤的恶性进展。

　　3Anticalins:Anticalins是一类人工重组的非免疫球蛋白结合蛋白，主要分为3类：N7A.N7E和N9B，可以特异地与EDB结合。Anticalins有很好的组织渗透性，可调节血浆半衰期.稳定(温度在70℃以上).分子质量小，易于制备。Anticalins染色区主要分布在胶质母细胞瘤血管周围，特异表达于胶质母细胞瘤的内皮细胞，提示Anticalins能预测胶质瘤新生血管表达的有效性和准确性。这是由于血液供应较多，导致晚期别胶质瘤血管内皮分化较低。临床毛细胞型星形细胞瘤和胶质母细胞瘤有时是由于血管化非常相似.很难分辨出有丝分裂.组织坏死等特征，Anticalins对诊断和鉴别胶质母细胞瘤具有重要意义。

　　3额外结构域B抗体用于神经胶质瘤的放射治疗

　　放疗是神经胶质瘤治疗的重要组成部分，应准确准确地给予肿瘤治疗剂量，以确保放疗过程中不会对周围正常组织造成伤害，减少并发症。但是临床上往往因为对肿瘤的评价不充分，因为组织敏感性不同等，导致放射治疗无法达到预期的效果。为了准确把握放射物质在体内的生物学分布，克服局部区域有限的血供.组织间高压.抗体吸收困难，评价放射剂量，提高放疗效果，同位素抗体标记逐渐受到重视。额外结构域B抗体因其对肿瘤的选择性识别而成为肿瘤放疗的重要辅助手段。

　　3.1L19在放射治疗中的作用：额外结构域B抗体的分类取决于其制备技术。L19是一种能与额外结构域B亲和额外结构域B的单链抗体片段，可以划分为3类抗体(~50kDa)、小免疫蛋白(SIP,~80kDa)和免疫球蛋白G1(IgG1,~150kDa)。BERNDORFF等对3类抗体进行了131I、90Y同位素标记，结果表明SIP131I标记的SIP放射治疗效果更好，且更加安全。

　　应用放射性同位素治疗的胶质瘤患者放射性脑坏死发生率较高，可发生头皮坏死，插植入路等并发症。总结当前胶质瘤放射治疗中存在的以上缺点，抗体标记，生物分布剂量估计和毒副作用的精确量化值得借鉴。一种放射性同位素单克隆抗体，它可以与肿瘤细胞内的相关抗原结合，通过放射性同位素衰变发射出一种β射线或Auger电子，使染色体断裂，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　使用131I标记的抗额外结构域B抗体小分子免疫蛋白(L19)与正常对照组进行比较，评价放免术(radioimmunotherapy,RIP)对神经胶质瘤的疗效，以RIP为标志的131I标记的RIP疗法在神经胶质瘤辅助治疗中具有较好的应用前景。其特点是：L19分子稳定，具有特异性的靶向识别新生血管、肿瘤区域放药浓度高、不良反应少等特点。

　　3.2BsAb:额外结构域B双特异性抗体(AP39xm679,bsMAb)较小分子免疫蛋白(L19)在放射线治疗脑胶质瘤方面有较大优势。BsAb可以增加胶质瘤细胞的效应，使其在非MHC限制下能促进肿瘤杀伤。另外，BsAb不仅能提供治疗药物与靶点之间的有效连接，还能同时阻断肿瘤形成的双信号通路，因为它稳定、高表达、高溶解性、长时间滞留于肿瘤组织、血浆清除率更快等特点，逐渐成为研究工作者的视野。

　　4额外结构域B抗体用于胶质瘤的化疗

　　而额外结构域B主要表达于新生血管内皮细胞及胶质瘤细胞，是化学治疗领域的一个新热点。用GU等设计出与额外结构域B具有纳米亲和力的APTEDB，可靶向锚定胶质瘤细胞及新生血管。同时，它也能抑制胶质瘤血管生成并杀死肿瘤细胞，且APTEDB内化度越高，抗增殖能力越强，并无明显毒副作用，克服了以往化疗药物在高反应率方面存在的问题，为化疗提供了新思路。而APTEDB在胶质瘤的异质性、血-脑脊液屏障开放、化疗耐药及联合应用的疗效等方面的研究较少。

　　5额外结构域B抗体和分子靶向药物治疗脑胶质瘤

　　用分子靶向药物治疗神经胶质瘤是实现临床治愈的有效途径之一。IL-TNF-α等细胞因子与胶质瘤的增殖、侵袭等有密切关系，研究开发靶向药物，有助于改善其治疗现状。以L19为主要组分的分子靶向药物具有显著的抑瘤作用，且无明显毒副作用。神经胶质瘤目前尚未见这种靶向药用于治疗神经胶质瘤，其生物学特性复杂，体内环境变化容易影响靶向药物的发挥。第二，现代生物科技无法建立起完善的药品递送体系。第三，目前临床研究的疗效评价标准不一定完全适合分子靶向药物。但是，额外结构域B抗体和细胞因子结合使用的新理念无疑给神经胶质瘤治疗带来了新希望。