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新胶质瘤免疫治疗药物:免疫治疗恶性胶质瘤的耐药机制

栏目:神外前沿|发布时间:2022-01-20 11:32:15 |阅读: |胶质瘤免疫治疗药物

  免疫治疗恶性胶质瘤的耐药机制。PD1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂已成为微卫星不稳定实体肿瘤(如晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌)治疗的标准方案,但中枢神经系统肿瘤的免疫治疗效果不理想,主要是由于脑肿瘤的耐药性。

  1、血-脑屏障

  血脑屏障可以防止亲水性大分子物质通过血管进入脑组织,维持脑组织所需的氧气和营养物质。大多数免疫细胞不能顺利通过血脑屏障。虽然少量天然免疫细胞可以通过血脑屏障进入脑组织,但其与肿瘤抗原结合后的免疫反应很快被身体耐受,无法引起级联放大的免疫反应。根据最新文献,中枢免疫细胞可以识别脑组织的炎症性免疫信号,并对肿瘤抗原做出一定的特异性免疫反应。

  2、调节性T细胞和微环境中的其他免疫抑制细胞

  胶质瘤微环境中有CD4+T细胞和CD8+T细胞。研究表明,胶质瘤患者CD4+T细胞/CD8+T细胞比例越高,总生存期越短。胶质母细胞瘤微环境中有大量可表达转录因子FoxP3的调节性T细胞(Treg),而低级胶质瘤微环境中的Treg较少,表明CD4+T细胞、CD8+T细胞和Treg细胞的数量会影响胶质瘤的免疫反应,而胶质瘤微环境中的免疫细胞远不局限于上述几种。临床前试验表明,胶质瘤对免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T疗法等有免疫反应,但肿瘤细胞可以通过微环境中免疫细胞介导的信号转导渠道开启免疫逃逸。

  3、克服固有免疫抑制

  为了区分胶质瘤亚型,肿瘤基因组学图谱计划(TCGA)将胶质瘤分为前神经元型、神经元型、经典型和间质型,每种亚型的常见基因突变类型不同,经典表现为EGFR基因突变,前神经元型最常见的SOX2.OLIG2.PDGFA基因突变,间质型为NF1基因突变。类似地,肿瘤抗原在不同的亚型中也有很大的异质性,因此很难找到可以包括大多数抗原的免疫治疗方案,这也是目前免疫治疗效果较差的原因之一。

  4、改变免疫微环境

  以往的研究表明,放疗或替莫唑胺化疗后,胶质瘤患者外周CD4+T细胞计数降至300/mm3以下,可引起继发性免疫抑制。特定组合的联合用药也存在抑制肿瘤免疫反应的不利因素。临床前试验表明,替莫唑胺与PD1检查点抑制剂的联合应用可以在一定程度上抑制记忆T细胞的再激活,从而抑制新的免疫反应。胶质母细胞瘤的影像学通常表现为肿瘤周水肿,糖皮质激素可以抑制肿瘤周免疫细胞的免疫反应。因此,可以尝试过继免疫疗法将体外培养的CD8+T细胞输送回患者体内,改变肿瘤免疫微环境。

  5、寻找更新。更有效的抗原靶点

  T细胞浸润的胶质瘤可以表达多种免疫检查点,但外周免疫细胞的数量在治疗过程中逐渐减少,这需要研究人员发现更多更有效的免疫检查点和抗原靶点。这些靶点具有足够的肿瘤特异性,不会因为肿瘤微环境的破坏而减少外周免疫细胞的数量。

  目前常用的抗原靶点已在上面详细阐述,这里就不赘述了,具体的免疫治疗效果还有待大规模临床试验验证。事实上,胶质瘤在免疫治疗的不同阶段对抗免疫治疗的机制并不完全相同,但都与其生存微环境密切相关。免疫耐药机制的研究应注重肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用,进一步了解免疫耐药机制必然会促进更有效治疗策略的发展。

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