脑胶质瘤微环境中常见的免疫细胞

　　胶质瘤是中枢神经系统较常见的恶性肿瘤，是胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme和GBM)的发病率和恶性程度较高。GBM患者不做任何干预，中位生存期不足6个月经过标准化综合治疗(手术联合放化疗)，中位生存期仅延长8.6个月。虽然胶质瘤的研究取得了很大的进展，但治疗效果仍然不理想。本文总结了胶质瘤所处的微环境，通过描述微环境的构成，扩大了致命疾病的治疗范围，而不仅仅是针对肿瘤细胞本身。

　　脑胶质瘤微环境中常见的免疫细胞。

　　肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)

　　脑微环境中的TAMs包括组织中的小胶质细胞和骨髓巨噬细胞，可占肿瘤组织体积的30%左右，细胞数量与肿瘤分级呈正相关，与患者复发生存率呈负相关。作为TAMs，他们的功能是否相同还是有争议的。目前，两种细胞表面标记物(Tmem119.Cx3cr1.Siglc-H.嘌呤受体P2ry12是小胶质细胞的特异性标记物，CD49D/ITGA4被认为是骨髓巨噬细胞标记物)可以区分，进一步了解其在胶质瘤发生和发展中的作用是否一致。

　　虽然肿瘤中TAMs的数量与胶质瘤的恶性程度呈正相关，但这些细胞是否具有抗瘤活性或成瘤性仍存在争议。例如，TAMs的缺乏可以使胶质瘤体积增加33%，这表明这些细胞可能参与抗肿瘤反应。相反，TAMs的药理激活导致胶质瘤体积增加，这表明这些细胞可能促进肿瘤的生长和侵袭。目前，TAMs更倾向于促进肿瘤的发生和发展。目标减少CD11b小胶质细胞和巨噬细胞可以控制胶质瘤的生长。小胶质细胞合成释放的应激诱导蛋白1是细胞蛋白的配体，可以促进体内外胶质母细胞瘤的增殖和迁移；小胶质细胞释放的TGF-β也可以增加胶质瘤细胞的迁移。

　　树突状细胞(DC)

　　DC从事抗原提取，可向主要组织相容性复合物提取肿瘤抗原，形成MHC-抗原复合物，被T细胞识别，进而形成肿瘤免疫。但是大脑本质上缺乏DC。DC的研究大多是DC疫苗主动免疫治疗胶质瘤。DC疫苗在GBMI/II期临床试验中的可行性和合适性得到了证实，大量基于DC的临床试验仍在进行中。DC疫苗的研究主要集中在如何提高DC疫苗的免疫效果上，如不同的抗原修饰、炎症刺激预处理、联合治疗等。

　　中性粒细胞

　　在人脑胶质瘤中，循环和浸润中性粒细胞的数量与胶质瘤的分类有关。在临床前胶质瘤模型中，中性粒细胞促进肿瘤生长，浸润中性粒细胞的数量与获得性抗血管内皮生长因子的耐药性有关。在循环中，中性粒细胞产生精氨酸酶I，诱导免疫控制，促进肿瘤生长；在肿瘤部位，中性粒细胞分泌弹性蛋白酶，帮助胶质瘤浸润，产生S100a4，直接诱导GBM起始细胞增殖。但较近的实验表明，在其他肿瘤中，中性粒细胞可以被激活，直接杀死肿瘤细胞或协调抗肿瘤反应，提高抗肿瘤抗体和检查点控制剂的治疗效率。笔者认为，如何将这一作用发挥到胶质瘤中，将是一个很好的研究方向。

　　淋巴细胞

　　由于中枢神经系统中存在血脑屏障，抗原难以提升，T细胞和抗体受到限制，免疫功能受到限制。目前，人为帮助T细胞获得抗原，增加克隆程度，针对胶质瘤的疫苗策略取得了可喜的效果，但也有明显的局限性，是不能重复合适地扩大肿瘤抗原特异性T细胞。个性化改良疫苗仍然是一种很有前途的治疗方法。胶质瘤中仍有免疫控制亚群Tregs细胞，阻断Tregs细胞前景良好。比如用CD25中和抗体治疗小鼠，消除Tregs的控制作用，从而增强T细胞的抗肿瘤作用。肿瘤浸润淋巴细胞(Tils)被认为是能够识别和响应特定肿瘤抗原的合适细胞，但较近的研究表明，体外扩张TILS治疗恶性胶质瘤的临床效益可能有限。

　　此外，过继T细胞转移治疗也被认为是胶质瘤治疗的希望。对于胶质瘤，肿瘤已经进化出许多逃避先天免疫和适应性免疫的机制，如MHC抗原和共刺激分子的调节、Fas配体和其他凋亡分子在细胞表面的表达、控制性分子(TGF-β和IL-10等)的产生、Tregs细胞的募集等。).这对胶质瘤的治疗造成了很大的障碍，但理论上，上述障碍机制可以成为潜在治疗的目标。

　　星形胶质细胞

　　星形胶质细胞是胶质瘤微环境中较丰富的胶质细胞，对中枢神经系统的发育、动态平衡和防御重要，但其在胶质瘤微环境中的作用尚不清楚。chen等人脑星形胶质细胞与人脑胶质瘤细胞株U251和A172在体外传代系统中共同培养，发现星形胶质细胞明显增加了U251和A172细胞的迁移和侵袭。分析认为，星形胶质细胞分泌IL-6诱导MMP14，从而促进胶质瘤细胞的入侵。此外，Hong等。通过使用间隙连接控制因子sirnas和显性负连接蛋白突变体来控制间隙连接，发现胶质瘤和星形胶质细胞之间的间隙连接促进了胶质瘤的入侵。需要进一步研究阻断星形胶质细胞与胶质瘤细胞的联系是否有益。

　　胶质瘤干细胞(GSCs)

　　GSCs被认为是一种具有自我更新、形成神经球、表达干细胞标志物、多向分化、入侵力高、放化疗抵抗力强的胶质瘤细胞。目前，越来越多的研究人员将胶质瘤干细胞作为胶质瘤治疗的重要目标。Mehta等人通过Jak/STAT促进GSCs入侵和迁移，进一步了解星形胶质细胞和细胞外基质因子的作用。我们认为，了解GSCs与血管周围的微环境、缺氧和坏死微环境的关系，以及如何促进胶质瘤干细胞分化，打破胶质瘤干细胞干性，将是GSCs的研究方向。

　　脑血管

　　血脑屏障(BBB)

　　BBB的功能主要包括以下几个方面:①控制分子的交通，使大脑免受感染和毒物的侵袭；②确定传导神经信号的离子稳态；③维持中枢神经系统的低蛋白环境，限制增殖，确定神经连接；④分离中枢和外周神经递质池，减少相互影响；⑤允许免疫监测和反应，较大限度地减少炎症和细胞损伤。由于BBB的存在，许多药物被限制进入脑组织，使治疗效果不佳。在低级胶质瘤中，此时的BBB类似于正常的BBB，变化不大。在高级胶质瘤中，BBB的功能在增强MRI时发生了变化，被认为是高级胶质瘤的高代谢需求导致低氧区，导致血管内皮生长因子和血管生成增加，导致异常血管形成和功能障碍。然而，这种局部泄漏不太可能使药物渗透达到有意义的浓度。

　　如何避免或克服BBB，研究人员在各方面都做出了努力:①动脉注射甘露醇高渗溶液，导致内皮细胞暂时收缩，然后短时间打开紧密连接；②缓激肽受体介导的BBB的开放；③控制药物排出转运蛋白的作用；④利用受体介导的转运系统；⑤绕过BBB，直接给瘤腔或脑室给药。虽然上述尝试取得了一些成果，但仍存在亟待解决的问题，要么效果不佳，要么副作用明显。